王贞丽,秦欢,王建刚,丁会芹,

    (1 中国人民解放军海军青岛特勤疗养中心质量管理科,山东 青岛 266071;2 青岛大学基础医学院; 3 康立泰生物医药(青岛)有限公司)

    30年前,人们首次发现白细胞介素-10(IL-10),认为其是Th2细胞分泌的标志性细胞因子。在IL-10发现初期,人们便证明它可以抑制Th1细胞产生炎性细胞因子[1],以及通过下调主要组织相容性复合体Ⅱ(MHC-Ⅱ)抑制单核细胞的抗原递呈能力,从而阻止T细胞特异性增殖[2]。但随着研究的深入,人们逐渐发现IL-10不仅具有抗炎的免疫抑制作用,同时又有免疫刺激作用,这可能是阻碍IL-10临床应用的重要原因。本文通过对IL-10免疫双重作用的分析及抗炎作用的机制研究进展进行综述,分析IL-10抗炎方面的治疗潜力,旨在为IL-10抗炎作用的临床应用和药物开发提供参考依据。

    1 IL-10结构与来源

    IL-10是由两个非共价键结合的单体组成的同型二聚体分子,分子量约36 000,每个单体由160个氨基酸组成,在单体之间存在两个二硫键连接。IL-10主要由活化的T细胞、单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞、自然杀伤细胞和B细胞分泌,其中T细胞是IL-10的主要来源[3]。值得注意的是,近年来研究显示,一些非造血细胞(如上皮细胞)也能够产生IL-10,当内源性和外源性递质(例如脂多糖、儿茶酚胺和cAMP升高药物)激活这些细胞时,IL-10就会释放出来[4]。

    2 IL-10在免疫反应中的双重作用及影响因素

    早先的研究认为,IL-10的主要作用是抑制炎症反应。然而,近些年的研究结果却表明IL-10可能存在免疫双重作用,即在某些情况下促进炎症反应的发生而非抗炎,这一作用可能是阻碍IL-10在炎症性疾病中应用的原因之一。例如,RENNICK等[5]研究发现,IL-10缺陷型小鼠自发性发展为炎症性肠病(IBD),体内产生大量促炎细胞因子;而过表达IL-10的小鼠可以抵抗葡聚糖硫酸钠诱导的结肠炎,这表明内源性IL-10能够预防IBD的发生。此外,IL-10在胰腺炎[6]、糖尿病[7]、脓毒症[8]动物模型中均表现出了抑制炎症作用。然而临床研究结果却与预期相反,给予重组人源IL-10(rhIL-10)病人临床症状并没有显著地改善,且疗效在病人间存在较大差异,rhIL-10对疾病严重程度高、内源性IL-10血清水平低病人的疗效高于疾病严重程度低、IL-10血清水平高的病人[9];此外,低至中剂量的rhIL-10给药可改善病人临床症状,而高剂量rhIL-10全身给药促进疾病进展,这与血清促炎细胞因子水平升高有关[10] ......