侯佳丽,王钧正,张鹏,刘静

    (1 青岛大学附属青岛市海慈医院口腔科,山东 青岛 266033; 2 青岛大学附属青岛市市立医院口腔科)

    口腔鳞状细胞癌(OSCC)是口腔颌面部最常见的恶性肿瘤之一,占口腔癌的90%以上[1]。OSCC好发于舌、牙龈、颊及上颌窦等部位,容易侵袭病变附近的腺体、肌肉及骨骼,早期淋巴结转移亦常见。目前临床上治疗OSCC的主要手段有手术、放疗、化疗以及靶向治疗等,但OSCC病人的5年生存率仍不足50%,病人预后不理想[2]。1920年,德国科学家OTTO WARBURG发现,即使在氧供应充足可以将葡萄糖彻底氧化磷酸化的条件下,肿瘤细胞也主要通过糖酵解方式获取能量,即Warburg效应[3]。虽然Warburg效应曾受争议,但是基于肿瘤细胞糖代谢异常诞生的PET-CT在临床肿瘤诊断上的成功应用及相关理论的创新性进展,使Warburg效应在肿瘤发生发展及治疗中的深入研究再次受到重视[4-5]。本文对诱导Warburg效应的分子机制以及Warburg效应中关键酶的作用机制研究进展进行综述,以期为OSCC的精准靶向治疗提供思路。

    1 Warburg效应与肿瘤细胞能量代谢特点

    与正常细胞相比,肿瘤细胞能量代谢发生重编程从而导致糖酵解增强。肿瘤一直被认为是脱离正常生长状态的细胞疯狂增长性疾病,需要摄取更多的能量满足自我分化、高度活跃的生物行为,细胞能量失调是肿瘤十大特征之一[6]。恶性肿瘤细胞首选产能率低的糖酵解供能,主要因为糖酵解可提供肿瘤快速生长合成物质所需的大分子,糖酵解中间产物烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)、乙酰辅酶A、核糖和一些非必需氨基酸可被肿瘤细胞用作合成核苷酸、脂质和蛋白质的原料[7]。

    1.1 诱发Warburg效应的分子调控机制

    肿瘤细胞糖酵解代谢活跃的机制较为复杂,目前尚不明确。认为与低氧微环境、原癌基因激活和抑癌基因失活、糖酵解酶异常表达和线粒体氧化磷酸化功能损害等有关。

    1.1.1低氧诱导因子(HIF)激活促进肿瘤细胞糖酵解 低氧是肿瘤细胞普遍存在的状态,低氧会刺激HIF的基因表达。HIF是糖酵解的基本调节因子,可上调90%糖酵解酶的活性,也可抑制线粒体对丙酮酸的利用[8]。HIF-1是肿瘤微环境中主要的能量代谢调节因子,HIF-1可结合到原癌基因c-myc的启动子区刺激c-myc的表达,c-myc又能促进糖酵解第一限速步骤中葡萄糖转运蛋白(GLUT)的表达从而促进Warburg效应[9] ......