王晓丽

    (临汾职业技术学院，山西 临汾 041000)

    肝纤维化是所有慢性肝病的特征之一，也是导致肝硬化及其并发症(如肝癌)发生的主要因素[1，2]。肝纤维化是对来自内外环境持续损伤的伤口愈合反应后，发生的结缔组织沉积。纤维化进展速率取决于肝脏疾病诱发原因、环境和宿主等因素[3]。随着损伤的持续发生，瘢痕(纤维化)蛋白质的逐步积累越来越多，从而改变肝组织结构和功能，最终导致肝硬化和肝衰竭。目前的观点认为早期的肝纤维化病变是可逆的，肝硬化是肝纤维化的晚期阶段，往往不可逆[2]。近年来随着研究的不断发展，对于肝纤维化发生机制已经有了很充分的认识，本文关于肝纤维化发生机制，重点从细胞分子水平进行了阐述。

    1 肝损伤炎症和再生

    在急性肝损伤的大多数情况下，肝细胞损伤死亡，经历坏死和凋亡。细胞的死亡主要是通过坏死，特别是慢性接触毒物，在此过程中可能有一定比例的肝细胞进行细胞凋亡的细胞死亡机制[4]。随后，受损区域的枯否细胞(Kupffer cells)就会分泌释放一系列细胞因子和趋化因子，它们可以激活肝脏组织驻留的白细胞，促进循环的白细胞向损害区域聚集[5]。在这一过程中肝窦内皮细胞发挥辅助作用，通过改变表达黏附蛋白，促进涌动通过的白细胞在损伤区域固定，使其跨过内皮细胞迁移到损伤部位。促进纤维化主要因子包括细胞因子，其中许多是由枯否细胞释放，但有些是来自成纤维细胞本身。因此，这些响应于组织损伤和感染的反应，类似于先天免疫系统的激活及适应性免疫系统的潜在激活[6]。在某些情况下，后者(即适应性免疫系统的潜在激活)伴随自身抗原耐受的崩溃，由此导致T 细胞和自身抗原的抗体的产生[7]。在药物诱导的肝损伤病例中，很可能是因为与药物和/或代谢物反应的蛋白质被免疫系统视为外源物。一旦药物和新抗原被清除，对于这些未经修饰的蛋白质的免疫耐受丧失，从而导致对自身抗原的继续攻击，产生慢性自身免疫性肝炎[8]。

    肝损伤相关的炎症成为响应于细胞损伤调节反应的一部分，结果导致清除坏死材料。肝脏，作为保护身体免于遭受内源性物质和外源性化学物质伤害的保护者，大概是因为其不稳定的功能，已演变为具有再生能力[3]。细胞因子不但参与集结组织损伤炎症反应，而且也在肝细胞再生替换中发挥了重要作用[6]。细胞因子，如TNF α(肿瘤坏死因子α)和IL-6(白介素-6)，促使肝实质细胞响应于生长因子，如HGF(肝细胞生长因子)和EGF(表皮生长因子)。刺激肝增长似乎是通过一种感知的自我功能输出。手术切除部分肝脏(肝部分切除术)，在手术过程中可能会有相对微量的细胞死亡 ......