刘 波(综述)，龚其海(审校)

    (遵义医学院药理学教研室暨贵州省基础药理重点实验室,贵州 遵义 563099)

    缺氧诱导因子-1：神经保护的潜在靶标

    刘 波(综述)，龚其海(审校)

    (遵义医学院药理学教研室暨贵州省基础药理重点实验室,贵州 遵义 563099)

    缺氧诱导因子-1；神经保护；脑损伤

    脑组织的氧供给与氧消耗不协调时，将会引起一系列的病理生理学变化，最终导致神经细胞死亡。在此过程中，为了克服脑组织缺氧带来的损伤，机体将启动一系列细胞保护机制，包括诱导一些转录因子如缺氧诱导因子(hypoxia inducible factor，HIF)的表达。HIF-1普遍存在于哺乳动物细胞内，是调节氧平衡的重要转录因子。缺氧时能通过调节各种靶基因的表达产生对缺氧的适应性反应，使缺氧的神经细胞保持一定的氧浓度，并诱导脑缺血耐受的形成，从而达到保护神经的作用。HIF的分布和作用十分广泛，目前已确定的靶基因有130多种,这些基因编码的蛋白参与了血管新生与重塑、神经再生、葡萄糖的转运及酵解、红细胞生成、氧化应激和炎性等多种病理生理过程。

    1 神经保护作用及其机制

    脑中风之后，HIF-1为了帮助神经细胞适应不利的环境，在转录水平上将产生一系列的代偿性的反应，启动一系列靶基因的表达，使细胞在缺氧环境下幸存。HIF-1在脑损伤中起着重要的作用：一方面是神经保护作用，另一方面是神经毒性。其关键点主要取决于细胞的种类和缺血的严重程度。HIF-1与脑缺血缺氧紧密相关，其含量可随着氧气的浓度而发生变化。当大鼠或小鼠缺氧达到30～60 min时，可以在大脑中检测到HIF-1 mRNA的表达，在梗死灶可测到HIF-1 mRNA的编码增加【1】。HIF-1是一系列神经蛋白的调控工具，Milosevic【2】等通过敲除中脑神经干细胞(neural stem cells，NSCs)的 HIF- 1 基因发现其存活及分化均受损；另一方面， 低氧诱导HIF-1表达增加可促进NSCs的增殖及NSCs向神经元方向的分化【3】。以上均提示HIF-1对神经干细胞发育起着关键性作用。HIF-1对缺血缺氧神经元重要的保护作用，是由于其诱导的基因表达可改善脑梗死后缺血半暗带血循环和葡萄糖的运输介导缺氧后的低氧耐受等机制实现。这些被诱导的基因种类众多，包括促红细胞生成素、血管内皮生长因子等。

    1.1 促红细胞生成素(erythropoietin，EPO) HIF-1通过氧依赖途径对EPO进行调节。EPO被证实是HIF-1的第一个靶基因【4】 ......