梁光平，胡占兴，黄正明，刘青川，张建新，梁光义，徐必学

    (1.贵州省中国科学院天然产物化学重点实验室，贵州 贵阳 550002；2.贵阳中医学院 药学院，贵州 贵阳 550002；3.中国人民解放军第302医院 药学部，北京 丰台 100039)

    乙肝是由乙肝病毒(Hepatitis B virus, HBV)感染引起的，全球估计有20亿人感染乙肝病毒，约有4亿人患有慢性肝脏感染疾病，绝大部分人群分布在亚太地区[1]。全球每年有上百万人死于乙肝病毒感染的相关疾病[2-3]，以拉米夫定为代表的核苷类药物和以干扰素-α为代表的生物类免疫调节剂等主流药物均存在不良反应、耐药以及价格昂贵等缺陷。因此，寻找和开发新的抗乙肝病毒药物具有重要的意义[4]。

    马蹄金素[N-(N-苯甲酰基-L-苯丙氨酰基)-O-乙酰基-L-苯丙氨醇，MTS]是本研究组从马蹄金(DichondrarepensForst.)中分离到的化合物，具有较好的抗HBV活性(见图1)，查阅资料发现该化合物是新化学骨架类型的抗乙肝病毒化合物。对其进行结构修饰得到一系列衍生物，体外抗HBV活性测试发现其中有一些化合物具有较好的抗乙肝病毒活性[5-8]。而含溴的化合物在抗病毒方面具有良好的抑制活性[9-10]，本文以马蹄金素为先导化合物，设计合成具有双溴取代的马蹄金素类似物，并对其进行初步的体外抗HBV活性测试，以期在拓宽马蹄金素结构修饰产物类型的同时，获得更多具有深入研究价值的修饰产物。

    1 仪器与试剂

    核磁共振谱以TMS为内标，用Inova-400 MHz型超导核磁共振仪(美国Varian公司)测定。质谱用HP-5793质谱仪测定(美国Hewlett-Packard公司)。柱色谱用硅胶(300～400目)为青岛海洋化工厂产品。其余试剂均为市售分析纯或化学纯产品，除特别说明外，未经处理直接使用。6,8-二溴-L-酪氨酸(化学纯，BDH试剂)、L-苯丙氨醇(纯度99%，扬州宝盛生物化工有限公司)和L-苯丙氨酸甲酯(纯度99%，扬州宝盛生物化工有限公司)。

    2 实验内容

    2.1 目标化合物的合成路线 合成路线如图2所示，以6,8-二溴-L-酪氨酸为起始原料，在SOCl2以及CH3OH的作用下得化合物1；化合物1与苯甲酸在氯甲酸异丁酯(IBCF)和N-甲基吗啉(NMM)的作用下反应得到化合物2，再经碱水解得化合物3，在IBCF-NMM存在下，化合物3与L-苯丙氨醇缩合得化合物4，化合物3与L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐反应得化合物6 ......