徐江平，汪海涛

    (南方医科大学 药学院，广东 广州 510515)

    单胺假说为抑郁症发病机理的经典理论，目前，临床上正在使用的抗抑郁药均是通过增加突触间单胺递质浓度而起效。单胺类神经递质通过与其相应的受体结合，触发受体后一系列复杂的信号转导通路，最终产生抗抑郁作用[1-3]。但是单纯的单胺类神经递质学说并不能完全解释抑郁症的发病机制，现行的抗抑郁药可在数小时内增加突触间隙的递质浓度，但疗效通常在连续治疗2～4周才开始出现，而且并不是对所有的抑郁症患者都有效，其有效率约为60%。因此，以单胺类神经递质作为靶点的药物不能完全缓解抑郁症治疗的困境，需要寻找新的作用靶点或探讨新的作用机制，突破当前药物治疗的局限性，为抑郁症的治疗提供多种选择，为新药研发提供思路和理论依据。

    磷酸二酯酶(phosphodiesterases，PDEs)是体内唯一负责水解第二信使环磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate, cAMP)和环磷酸鸟苷(cyclic guanosine monophosphate, cGMP)的酶类。磷酸二酯酶4(phosphodiesterase 4，PDE4)是PDEs大家族的成员之一， PDE4抑制剂在临床上主要用于治疗慢性阻塞性肺疾病、哮喘及银屑病[4-5]。近年来，越来越多的研究表明PDE4可以通过多种途径改善神经系统疾病，例如抑郁症、老年痴呆、脑卒中等[8-10]。PDE4抑制剂对于抑郁症的研究已经较为深入和成熟，研究认为PDE4抑制剂能够通过调控细胞内第二信使cAMP水平，从而改善抑郁症状。PDE4虽已被认为是极有价值的抗抑郁药作用靶点，经典的PDE4抑制剂咯利普兰也曾进入Ⅱ期临床试验，但是几乎所有现行的PDE4抑制剂都会产生严重的恶心、呕吐等胃肠道反应，这一难以忍受的副作用迫使这类药物不得不终止临床试验。为突破传统PDE4抑制剂所具有的致呕吐副作用这一瓶颈，新型无致呕吐作用的PDE4抑制剂或亚型选择性抑制剂将是下一代PDE4抑制剂研发的重点。

    1 抑郁症发病机制假说及现行抗抑郁药存在的不足

    抑郁症是一种以心境低落、兴趣缺失为主要特征的常见精神障碍性疾病，时常伴有食欲不振、失眠、疲劳感或注意力不集中等症状，抑郁症具有时长、反复发作、各年龄段的男女均可发病的特点，继而影响其学习、工作和日常生活，严重时还可导致自杀[6]。因此，抑郁症已然成为全球性的主要精神卫生问题，是危害全人类的常见病、多发病。

    世界卫生组织最新调查统计分析，全球抑郁症的发生率为3.1% ......