赵春华,毛晓晶,韩 钦

    (中国医学科学院 基础医学研究所，北京协和医学院 基础学院组织工程中心,北京 100005)

    干细胞分化调控的分子机制一直是生命科学研究领域的焦点。在过去几年里,该领域的研究主要集中在干细胞所处的微环境,环境信号分子如TGF-β、Wnts和Notch等在调控干细胞分化中所起的作用。干细胞从自我更新状态向特定谱系分化的转变过程总是伴随细胞形态和功能的改变,这些改变很大程度上由基因的差异表达决定。具体地讲,干细胞自我更新相关基因关闭,细胞类型特异性基因转录激活。因此,研究干细胞分化的内源性调控因素日益受到重视。

    近几年，越来越多的研究集中于理解干细胞干性特征及其分化过程的遗传学和表观遗传学调控。干细胞分化涉及到基因组范围内多个基因座大规模改变，DNA甲基化以及各种各样组蛋白修饰都有变化。表观遗传机制被定义为除了基因组序列以外的可遗传密码，包括组蛋白翻译后修饰，DNA的CpG二核苷酸甲基化，ATP依赖的染色质重塑，组蛋白和组蛋白变异体的交换，以及非编码RNA分子[1]，在基因转录调控中发挥重要作用。哺乳动物基因组有复杂的DNA甲基化和组蛋白修饰谱系,这种体系构成表观基因组(epigenome)[2]。

    本综述旨在初步阐明表观遗传的概念和基本内容，胚胎干细胞(ES)基因组的表观遗传特征和分化过程中表观遗传的动态变化，以及DAN甲基化和组蛋白修饰之间的关系。

    1 表观遗传学概念和内容

    经典的表观遗传学定义为DNA或染色质上可有丝分裂遗传的修饰，不改变原始的核苷酸序列[3]。细胞分化的实质是基因选择性表达。基因在细胞和组织中特异性表达，传统上认为受细胞/组织中活跃的转录因子调控，但是转录因子调控一般有局限性，并且在应答环境和细胞外刺激时迅速变化。各种各样的基因表达同时受到表观遗传系统的DNA甲基化和组蛋白修饰控制。

    1.1 DNA甲基化 DNA甲基化是表观基因组关键成分，通过启动子CG二核苷酸序列甲基化抑制基因表达，此外DNA甲基化还定位于基因组异染色质上和重复元件中。DNA甲基化比组蛋白修饰更能维持长期抑制，并且动态性没有组蛋白修饰明显[4]。DNA甲基化通过细胞有丝分裂负责特异基因表达模式稳定维持，被认为是基因表达状态稳定的主要因素。

    哺乳动物中，DNA甲基化由DNA甲基转移酶(Dnmts)在5’-CG-3’二核苷酸(CpG岛)上起作用实现，5-甲基胞嘧啶(5-MeC)是基因组DNA中唯一的化学修饰。甲基化CpGs在细胞传代时可遗传。小鼠基因组超过60%CpG甲基化 ......