蒋振东，曹春来，马 瑞，杨 琳，卢 巍

    (1.遵义医学院珠海校区 人体解剖与组胚学教研室，广东 珠海 519041；2.珠海联邦制药有限公司 生物研究所，广东 珠海 519040)

    基础医学研究

    门冬胰岛素晶体的稳定性试验研究

    蒋振东1，曹春来2，马 瑞2，杨 琳1，卢 巍1

    (1.遵义医学院珠海校区 人体解剖与组胚学教研室，广东 珠海 519041；2.珠海联邦制药有限公司 生物研究所，广东 珠海 519040)

    目的 本文旨在研究门冬胰岛素原料药结晶后的晶体稳定性，从而降低其在储运过程中质量变化的风险，为制剂提供稳定的原料药产品。方法 门冬胰岛素晶体冻干成粉末后，按照中国药典生物制品有关稳定性试验标准对结晶粉进行影响因素试验、加速试验和长期试验。结果 门冬胰岛素原料药晶体通过稳定性试验，检测的有关物质、高分子蛋白、含量、以及微生物限度的结果均符合中国药典标准。结论 门冬胰岛素原料药晶体不仅符合中国药典标准，而且提高了门冬胰岛素的稳定性，为胰岛素晶体原料提供有力的数据支撑。

    门冬胰岛素；糖尿病；晶体；稳定性研究

    目前，全球有超过3.82亿的糖尿病患者，而中国18岁以上的糖尿病患者大约有1.14亿[1]。胰岛素是目前治疗糖尿病最有效的药物，但普通胰岛素存在作用时间短、吸收变异大、作用峰值明显、低血糖发生率高等诸多问题，正日益被胰岛素类似物所替代[2]。门冬胰岛素是一种速效胰岛素类似物，是利用基因工程DNA重组技术[3-4]将人胰岛素B链第28位的脯氨酸(Pro)替换为负电荷的门冬氨酸(Asp)，利用电荷的排斥作用阻止胰岛素单体或二聚体的自我聚合，使分子间的聚合减少，从而很好地模拟人胰岛素的分泌模式，达到控制血糖的效果。由于门冬胰岛素作用持续时间短，不易与下餐或者夜间胰岛素的作用发生叠加，显著减少了低血糖的发生率[5]。

    门冬胰岛素的纯度、含量、杂质等各项指标必须达到国家药典的标准方可制成相应的制剂，而原料药在运输的过程中，如何保持原料药的稳定性对制成的制剂至关重要。就目前技术而言，固态胰岛素中的晶体形式无论从贮藏性能还是后续制剂配方设计等方面都优于液态形式。制备的晶体具有均一稳定的固体分子形式，冻干时间短，样品稳定性高，更适合工业化生产[6-7]。前期我们已经初步研究出门冬胰岛素原料药结晶的方法[8]，本研究通过稳定性试验验证门冬胰岛素以晶体形式存在的诸多有利之处，从而解决门冬胰岛素原料在储运过程中质量变化的风险，为制剂提供稳定的原料药产品。

    1 材料与方法 ......