陈金东

    (罗切斯特大学医学中心泌尿科肾癌研究室，纽约罗切斯特市，NY 14642，美国)

    候鸟之窗

    肾癌敲基因小鼠模型建立及应用的研究进展

    陈金东

    (罗切斯特大学医学中心泌尿科肾癌研究室，纽约罗切斯特市，NY 14642，美国)

    肾癌是一种高度遗传异质性的遗传疾病。目前多个重要的肾癌相关基因已被克隆。这些基因包括VHL、FH、c-Met、TSC1、TSC2、FLCN、PBRM1、BAP1、SETD2 、Trp53、PTEN及APC等。为了研究肾癌的发病机理和测试新的治疗方法，与这些基因相应的敲基因肾癌小鼠模型已经建立。可是，除了TSC1、TSC2、FLCN和Trp53外，大部分单基因敲除小鼠模型未能产生与人类肾癌相似的表型。最近的VHL-PBRM1、VHL-BAP1、PBRM1-BAP1肾特异性双基因敲除小鼠模型普遍产生透明肾细胞癌(CCRCC)，是肾癌敲基因小鼠模型发展史上的一个新的里程碑， 为肾癌的研究和药物测试提供了新的工具。肾特异性FLCN敲基因小鼠模型和VHL-Trp53-Kif3a三基因敲除小鼠模型已用于药物试验，并成功地取得了预期的结果。

    肾癌；肾癌基因；敲基因小鼠模型； 肾癌治疗

    在研究人类疾病发病机理和治疗方法的过程中，由于伦理和安全方面的原因，需要建立疾病动物模型来真实模拟人类疾病，通过这些动物模型探索人类疾病发生和发展机理、发现药物新靶点以及进行临床前药效学评价等。我国在这方面的不足已经影响了相关基础研究和应用基础研究的发展。2017年度国家自然科学基金委员会医学科学部在面上项目中就设立了“疾病动物模型”专项，肯定了人类疾病的动物模型在医学科学研究领域中的理论价值和临床意义。 在所有动物模型中,小鼠基因敲除模型因其可操纵性及其表型的可预期性而被广泛用于基因功能、疾病机制和药物筛选研究。

    癌症是当今对人类健康影响最大的一类遗传疾病之一，建立基因敲除小鼠模型来研究癌症的致病机理和探讨其治疗策略就十分有意义。一些癌症已有了较好的敲基因小鼠模型。然而，对于肾癌，基因敲除小鼠模型的研究进程却颇为波折。肾癌主要分为肾透明细胞肾细胞癌(clear cell renal cell carcinoma,CCRCC，80%)、乳头状肾细胞癌(Papillary renal cell carcinoma,PRCC ......