赵长阔，马家会，王先恒,2，熊麦安

    (1.遵义医学院 药学院药物化学教研室，贵州 遵义 563099；2.遵义医学院 药学院临床药学教研室，贵州 遵义 563099)

    碘普罗胺的合成工艺优化研究

    赵长阔1，马家会1，王先恒1,2，熊麦安1

    (1.遵义医学院 药学院药物化学教研室，贵州 遵义 563099；2.遵义医学院 药学院临床药学教研室，贵州 遵义 563099)

    目的摸索一条符合工业生产的碘普罗胺的合成工艺。方法以价廉易得的5-硝基异酞酸为原料，通过还原、碘化以及与SOCl2反应得到5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯5，再与甲氧基乙酰氯发生酰化，最后依次与3-氨基-1,2-丙二醇和3-甲胺基-1,2-丙二醇反应得到碘普罗胺。结果对于合成路线中的关键步骤进行了工艺优化，6步反应总收率最高达24.5%。中间体及目标化合物均通过1H NMR和13C NMR确证了结构。结论该方法具有原料易得、合成步骤短、避免了柱层析纯化操作以及产物总收率较高等优点。

    5-硝基异酞酸；间苯双酰氯；工艺优化；碘普罗胺

    碘普罗胺(Iopromide)，商品名为优维显(Ultravist)，是由德国先灵(Schering)公司开发，于1985年首次在德国上市，临床用作X-射线造影剂[1-2]。化学结构如图1所示，包含2,4,6-三碘-5-酰氨基-1,3-间苯二酰胺的母体结构，为中性、非离子型化合物。碘普罗胺具有水溶性大、造影增强效果好、毒性较低、耐受性也较好等优点，广泛用于数字减影血管造影、尿路、肾动脉、心室、胃肠等造影以及CT扫描等[3]。

    图1 碘普罗胺(1)的化学结构式

    从国家食药监局公开的药品注册信息显示，德国先灵最早于2003年获得批准向我国出口碘普罗胺，至今仍然没有一家国内制药企业获得该仿制药的生产批件。临床用碘普罗胺全部依赖进口，该原料药合成在国内尚处于研发阶段。

    有关碘普罗胺的合成，文献主要报道了两种合成思路及路线[4-5]：(1)以间苯双酰氯衍生物为关键中间体，依次与甲氧基乙酰氯、3-氨基-1,2-丙二醇以及3-甲胺基-1,2-丙二醇形成酰胺键得到目标产物[1]。该路线简洁、操作相对简便易行，但制备中容易产生双取代(Bismer)副产物，且不宜分离。(2)以5-硝基-1,3-间苯二甲酸的单酯衍生物为中间体 ......