涂佳佳，鞠建华，付少彬，李青连

    (1.遵义医科大学 药学院药物化学教研室， 贵州 遵义 563099；2.中国科学院南海海洋所 中国科学院热带海洋资源与生态重点实验室，广东 广州 510301)

    微生物产生的次级代谢产物结构复杂且种类繁多，因其具有显著的抗感染、抗肿瘤、抗氧化和抗蛋白酶等活性，是当前创新药物开发和新功能酶挖掘的重要资源[1-5]。聚酮类次级代谢产物中多烯大环内酯类抗生素(polyene marcrolides)，是临床上用于治疗由真菌引起的全身性或者浅表性局部感染的重要药物，其作用机理是通过与真核细胞膜中的甾醇相互作用而形成跨膜通道，使膜分解或增加膜通透性引起小分子和离子的泄漏并随之导致细胞死亡。Candicidin(又名FR-008)是从灰色链霉菌(Streptomycesgriseus)中获得的七烯大环内酯类抗生素，研究表明它对包括白色念珠菌、灰葡萄孢，白色念珠菌，新型隐球菌，小孢霉菌，Sporotrichumschenckii和红色毛癣菌等在内的病原真菌具有显著的抑制活性[6]，是抗感染药物开发的重要先导化合物。

    多烯大环内酯类化合物通常是由I型聚酮合成酶(polyketide synthase,PKS)及其相关的修饰酶负责合成[7-8]，典型的I型PKS，每个模块至少含有由缩合酶(ketosynthase,KS)、酰基转移酶(acyl transferase,AT)和酰基载体蛋白(acyl carrier protein,ACP)3个结构域。除了以上3个基本结构域外，许多延伸模块中往往还包含有酮基还原酶(ketoreductase,KR)，脱水酶(dehydrase,DH)和烯酰基还原酶(enoysynthase,ER)等结构域。这些结构域的存在决定了延伸酰基链上β-酮基的还原加工程度，其中，KR催化β-酮基还原为羟基；DH能够以还原生成的羟基为基点，催化在延伸骨架中生成α-β位间的不饱和双键，这正是多烯结构上共轭双键生成的最主要途径；而ER则能够进一步还原α-β位间的不饱和双键而生成饱和脂肪链，相关结构域在多烯大环结构中比较少见。

    笔者所在的课题组一直致力于海洋放线菌活性次级代谢产物的发现及其生物合成机制的研究，已获得多种具有良好生物活性的化合物，例如Song等[9]和Huang等[10]从海洋放线菌StreptomyceskoyangensisSCSIO 5802中分离得到9个多环聚酮类化合物abyssomicins，发现该类化合物具有抑制耐甲氧西林金黄色葡萄球菌生长以及HIV-1病毒调节活性 ......