梁光平，江仁望

    (1.遵义医药高等专科学校 药学系，贵州 遵义 563006；2.暨南大学 药学院，广东 广州 510632)

    随着世界范围内的人口老龄化进程的加快，高血压、冠心病等心血管疾病的发病率逐年上升，致使心衰的患病率也逐渐升高[1]。目前，我国的心衰患者约400万[2]。由于心脏结构或功能异常而导致心脏射血能力受损，临床上主要表现为呼吸困难和乏力，严重影响患者的生活质量，其五年生存率和恶性肿瘤相似[3-4]。研究表明[4]，心衰主要是由于生物体内Na+/K+-ATP酶(简称NKA)对细胞膜电位的调节功能失去平衡所致。利用一些特殊的小分子配体对NKA进行抑制性调节可有效的改善心衰的症状，而这些对NKA具有抑制活性的小分子配体也被称为NKA抑制剂。天然产物及其结构修饰产物作为NKA抑制剂的主要来源，经过大量的实验已积累了丰富的研究资料，集中归纳可分为以地高辛、洋地黄毒苷为代表的强心甾类成分以及其他的非强心甾类成分。本文根据文献调研，重点对非强心甾类NKA小分子抑制剂的研究进展进行综述。

    1 Istaroxime及其类似物

    Istaroxime，即(z,e)-3-[O-(2-氨基乙基)酮肟]-(5α)-雄甾-3,6,17-三酮，最初是由意大利Sigma-Tau公司旗下的Gobbini等学者发现的。他们以来源于豆科植物几内亚格木(Erythrophleumsuaveolens(Guill.& Perr.) Brenan)中的二萜生物碱Cassaine(1)作为模型，通过化学合成获得具有酮肟结构的化合物(图1，2)[5-6]。对二者进行活性测试发现，istaroxime对NKA的抑制活性(IC50= 0.2 μM)高于卡洒因(cassaine,IC50= 5.0 μM)，是cassaine对NKA抑制活性的25倍[7]。此外，istaroxime除了可以抑制NKA，还可以通过影响肌质网对Ca2+的摄取[8-9]，引起心肌细胞内Ca2+浓度升高，发挥正性肌力作用。与传统的甲型强心苷类药物(如地高辛)相比，istaroxime对NKA的抑制活性更强，不良反应也更少[10-12]。目前，istaroxime已作为新型强心药进行开发，并通过FDA审批完成II期临床研究[13]，有望成为代替地高辛等强心甾类药物的新型强心药。

    鉴于istaroxime对NKA具有良好的抑制活性，Gobbini等[14]合成了一系列C3位和C6位具有不同取代基的istaroxime类似物，并通过活性测试以考察C3位、C6位不同取代基对其NKA抑制活性的影响 ......