张 凤，张甜甜，涂东珠，何芋岐，葛广波*

    (1.上海中医药大学 交叉科学研究院，上海 201203；2.遵义医科大学 药学院，贵州 遵义 563099)

    代谢是大部分药物在体内清除的主要方式，在药物代谢清除的过程中，肝脏中的细胞色素P450酶(CYP/P450)发挥至关重要的作用，在参与药物代谢的P450酶中，CYP3A含量最丰富、底物谱最广，是参与内源性和外源性物质代谢的主要酶[1-2]。作为药物代谢的主要贡献者，CYP3A催化了多种外源物质和内源性化合物(如类固醇)的氧化代谢，因此被认为是调节药物反应和类固醇代谢的关键靶点。CYP3A是人肝脏和人肠中表达最丰富的CYP亚型酶，由4个亚型组成：CYP3A4、CYP3A5、CYP3A7和CYP3A43，位于7号染色体上。其中，CYP3A4和CYP3A5是负责成人药物代谢的主要酶。CYP3A4通常被认为是在人肝中表达的主要形式，而CYP3A5仅存在于约20%的人肝脏中。CYP3A4和CYP3A5在胃、肺、小肠、肾组织中也有表达。CYP3A5与CYP3A4的同源性为83%，其在肝脏中的表达水平低于CYP3A4，但在肾脏中CYP3A5是主要的CYP3A亚型酶[3]。大多数CYP3A4底物也能被CYP3A5代谢。CYP3A7是在人类胚胎，胎儿和新生儿肝脏中检测到的主要CYP亚型酶，在成年肝脏中也检测到，其水平比CYP3A4低得多[3]。CYP3A43是已被报道的人类CYP3A亚家族的最新成员，目前对CYP3A43的研究较少。

    许多外源性药物和内源性物质由CYP3A4代谢。内源性物质胆固醇、氢化可的松经CYP3A4代谢被用作CYP3A4酶的活性检测标志物。当前，用于检测CYP3A4酶活性的底物主要有睾酮(Testosterone)、咪达唑仑(Midazolam)、7-苄氧基-4-三氟甲基香豆素[7-benzyloxy-4-(trifluoromethyl)coumarin]、硝苯地平(Nifedipine)、蟾毒灵(Bufalin)、地尔硫卓(Diltiazem)、红霉素(Erythromycin)等。在这些底物中，睾酮和咪达唑仑较为常用，是业界公认的用于检测CYP3A4酶活性的探针底物。由于CYP3A4、CYP3A5和CYP3A7高度的结构同源性，大多数底物没有较好的特异性，因此，大多数底物检测的是CYP3A亚家族的酶活性。

    CYP3A参与代谢50%以上的临床常用药物，因此抑制CYP3A可导致药物毒性、中药/药物-药物相互作用和其它不良反应。然而，在某些情况下，抑制/灭活CYP3A也可能对患者带来益处 ......