杨迎亚，周雯静，王海英

    (1.遵义医科大学附属医院 麻醉科，贵州 遵义 563099；2.遵义医科大学 麻醉与器官保护基础研究重点实验室，贵州 遵义 563099)

    炎症是机体对组织损伤的反应，并且在组织修复过程中必不可少。轻、中度的炎症有助于控制组织损伤程度，但过度激活或不受控制的炎症反应却会造成组织结构和功能的严重损害。因具有致细胞损伤并诱导级联炎症反应的作用，细胞焦亡被认为是T2DM及其心血管并发症发生和发展的驱动力。因此，深入了解细胞焦亡在T2DM发生发展中的作用机制，可以进一步通过靶向细胞焦亡通路，防治其心血管损害，为临床寻求心肌保护的靶点提供新策略。

    1 细胞焦亡概述

    细胞焦亡是一种主要依赖消化道皮肤素D(GSDMD)N端残基片段(GSDMD-NT)的成孔活性介导细胞损伤的细胞死亡方式，又称为GSDM家族介导的细胞炎性坏死。而GSDMD的激活主要依赖于炎性小体形成并触发炎性caspase(-1/-4/-5/-11)活化。首先，当模式识别受体(PRRs)如：NLRP3，AIM2等被激活，与凋亡相关斑点样蛋白(ASC)和caspase-1前体蛋白酶(pro-caspase-1)相互衔接构成炎性小体，该过程促使caspase-1成熟并切割GSDMD释放GSDMD-NT，最终向质膜移位，导致细胞膜穿孔，细胞裂解死亡。以NLRP3/caspase-1/GSDMD通路为例，当细胞受到线粒体活性氧(ROS)、尿酸、细胞外ATP等物质异常增加，线粒体、溶酶体破坏，细胞内外离子浓度改变以及形态改变等刺激时，NLRP3被激活[1-2]。同时，由于核因子-κB(NF-κB)[3]、硫氧还蛋白结合蛋白(TXNIP)、NIMA相关激酶-7(NEK7)等[4-5]信号因子的活化，推动了NLRP3炎性小体成熟的进程。成熟的caspase-1，一方面，剪切GSDMD，使之释放出有活性的GSDMD-NT，可以直接导致质膜穿孔[6]；另一方面，促进炎性因子前体(pro-IL-1β、pro-IL-18)和趋化因子活化，多种细胞内容物经膜孔释放，不仅促进细胞裂解和级联炎症反应的发生，细胞内ATP等物质的释放还可以诱导进一步细胞焦亡，可能成为临床多种疾病预防和治疗的潜在靶点[7-8]。与caspase-1介导的焦亡通路不同，caspase-4、-5、-11/GSDMD通路由脂多糖 (LPS)直接激活，导致膜孔形成并促发细胞裂解和炎症反应，被称为细胞焦亡的非经典途径，多见于脓毒血症[9]。

    细胞焦亡具有其独特的形态学改变 ......