兰 青，王先恒，孙成新，左琳铭，赵长阔

    (1.遵义医科大学 药学院， 贵州 遵义 563099，2.遵义医科大学 贵州省基础药理重点实验室， 贵州 遵义 563099)

    斑蟊素(Cantharidin,CTD,见图1)是一种三环单萜化合物，分子式为C10H12O4，从传统中药斑蝥虫分离得到的主要活性成分[1]，具有抗肿瘤、抗病毒和免疫调节等活性，在临床中低剂量的斑蝥素用于杀虫、壮阳及抗癌治疗[2-3]；而较高浓度的斑蝥素可能导致呕吐、腹泻、肾炎、血尿、蛋白尿、水肿等严重的不良反应[4]。去甲斑蝥素(Norcantharidin,NCTD，见图1)是斑蝥素的衍生物[5]，通过抑制细胞增殖诱导细胞凋亡[6]。NCTD在杀死癌细胞的同时，能增强免疫力，是一种有效的抗癌药物[7-10]。但严重的不良反应如骨髓抑制和泌尿道刺激，恶心、呕吐等[11]限制了它在临床的应用。药物学家尝试通过结构改造以增强抗肿瘤活性及降低不良反应。

    维生素C，又称抗坏血酸，分子式为C6H8O6，是具有不饱和结构的己糖酸内酯(结构见图1)[12]，是人体生理代谢所必需的一种化合物，可以使人体生理机能保持稳定。作为一种较强的抗氧化剂及自由基清除剂，维生素C具有预防衰老、增强机体的免疫和抗应激能力，以及调节机体代谢反应的功能[13]。近年来，有关维生素C预防和治疗肿瘤的研究受到广泛关注。维生素C通过促进抑癌基因的表达，促进干细胞分化，发挥抗癌作用，增强免疫能力。在临床上不仅广泛用于辅助治疗多种癌症，也可以多方面增强体液免疫与细胞免疫的防御功能[14-17]。

    图1 斑蝥素与去甲斑蝥素及维生素C的化学结构

    将不同天然产物拼接成为缀合物，是开发抗肿瘤新药的重要手段。例如：卢颖洁等[18]用左氧氟沙星和川芎嗪为先导化合物，设计得到目标缀合物并测试其体外抗肿瘤活性，结果表明目标产物比先导结构川芎嗪的肿瘤抑制活性更好；李璐等[19]通过将单元查耳酮引入到环丙沙星中，合成环丙沙星-查耳酮缀合物，经测试抗肿瘤活性发现，这些缀合物有更强的选择性和抑制活性。这些结果说明,将天然产物设计成缀合物，能得到比母体活性更强、毒性更低、结构新型的缀合物。

    本研究首次以各种不同的小分子氨基酸作为连接臂，键合去甲斑蝥素(NCTD)和维生素C，设计并合成了一系列5,6-二溴去甲斑蝥素-维生素C缀合物；为新型抗肿瘤药物的研发提供参考 ......