王 蓉，万 琪，谢 晔，徐 陶，曾俊伟，刘晓红

    (遵义医科大学 生理学教研室，贵州 遵义 563099)

    脊髓背角可以接受来自外周的伤害性信息并将其传至大脑高级中枢，而脑内的下行抑制/易化系统也可对伤害性信息进行调制[1]。近年研究表明，超极化激活的环核苷酸门控(Hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gating，HCN)通道有4个成员，分别为HCN1-4，在神经病理性疼痛的发生与维持中发挥重要作用[1-2]。在脊髓背角，HCN4表达于GABA能抑制性中间神经元和蛋白激酶Cγ(Protein kinase Cγ，PKCγ)阳性兴奋性中间神经元[3-7]。鞘内给予HCN通道阻滞剂ZD7288明显减轻慢性坐骨神经缩窄性损伤(Chronic constriction injury， CCI)或糖尿病大鼠的热痛及机械痛症状，并显著抑制其脊髓背角HCN4表达上升[3-6]。而且，鞘内注射HCN4慢病毒颗粒导致背角HCN4表达下调，明显缓解化疗大鼠的机械痛敏，其机制与抑制背角γ-氨基丁酸B型受体(Gamma-amino butyric acid receptor，GABABR)表达有关[8]。因此，探讨HCN4通道的表达调控机制有助于以HCN4通道作为靶点进行镇痛药物研发。

    环磷酸腺苷-蛋白激酶A (Cyclic adenosine monophosphate-protein kinase A，cAMP-PKA)信号通路在HCN4通道的活性调节中具有重要作用。环磷酸腺苷(Cyclic adenosine monophosphate，cAMP)与HCN4通道蛋白的cAMP结合域结合，随后HCN4通道开放,形成的净内向电流使细胞兴奋性增强[9]。PKA 抑制剂可抑制大鼠背根节以及前额叶皮层神经元 HCN 通道电流，导致神经元兴奋性降低[10-11]。在坐骨神经损伤大鼠中，脊髓背角cAMP-PKA信号通路的激活促进钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ (Calmodulin-dependent protein kinase Ⅱ，CaMKⅡ)活化和转录因子cAMP反应元件结合蛋白(Cyclic-AMP response binding protein，CREB)磷酸化，引起下游疼痛相关基因转录[12-14]。然而，目前并不清楚信号分子PKA、CaMKII和CREB的激活是否促进神经痛大鼠脊髓背角HCN4转录和表达。CREB作为转录因子，是否能够结合到HCN4启动子序列并促进其转录和表达，尚需实验证实。因此 ......