程敬东,王合珍,王 京,罗远纯,张 磊

    (1.遵义医科大学 贵州省生物催化与手性药物合成重点实验室，药学院，贵州 遵义 563099;2.遵义市产品质量检验检测院 药品化妆品部，贵州 遵义 563002)

    由于抗生素的滥用，目前由细菌感染引发的疾病，特别是耐药细菌，例如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(Methicillin-resistantStaphylococcusaureus，MRSA)、多重耐药结核杆菌(Multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB)等，严重威胁着人类的健康[1-2]。

    硝基咪唑是一类经典的抗菌药物，具有抗病原微生物、抗肿瘤和抗病毒等多种生物活性[3]，其中甲硝唑、塞克硝唑、奥硝唑等抗菌药物广泛运用于临床。近年来，2种新型硝基咪唑衍生物(德拉马尼和普托马尼)被FDA批准用于治疗耐药结核病[4-5]。这些药物的成功上市表明，硝基咪唑类结构依然具有重要的临床抗菌价值[6-7]。近年来，Varshney等[8]通过不同连接臂，将硝基咪唑和噁唑烷酮两种不同作用机制的结构进行拼合，得到了一系列硝基咪唑衍生物(见图1)，发现化合物a对于多种细菌和耐药菌都具有良好的抗菌活性。Zhang等[9]将我国传统中药黄连的抗菌成分小檗碱与硝基咪唑结构进行拼合，得到了一系列硝基咪唑-小檗碱衍生物。其中，化合物b对于MRSA具有较强的抑制活性。Ullah等[10]将氨基酸引入甲硝唑中，得到了一系列甲硝唑-氨基酸衍生物，其中化合物c对金黄色葡萄球菌的抗菌活性强于甲氧苄啶和环丙沙星。此外，许多研究结果显示，硝基咪唑类药物与其他药效团拼合的策略，可能有利于提高化合物分子的抗菌活性[11]。因此，将硝基咪唑类药物进行结构修饰改造，引入药效基团有利于发现具有更强抗菌活性以及抗耐药菌活性的硝基咪唑衍生物，为后续抗菌药物的研发提供参考。

    图1 硝基咪唑类代表性衍生物结构

    喹啉是一类以喹啉环为基本母核的杂环化合物，同时也是多种药物分子的药效团，如抗结核药物贝达喹啉、抗疟药物奎宁等。其中，5-氯-8-羟基喹啉是一种喹啉衍生物，对MRSA和结核杆菌均具有较强的抑制活性[12-15]。此外，5-氯-8-羟基喹啉还能够与金属离子形成螯合物，发挥协同抗菌作用[16-17]。因此，我们选择将5-氯-8-羟基喹啉作为抗菌药效团引入硝基咪唑类药物分子中 ......