朱鑫鑫,许 艳,肖建辉,2

    (1.遵义医科大学附属医院 医药生物技术研究所,贵州 遵义 563000;2.遵义医科大学附属医院 妇产科,贵州 遵义 563000)

    细胞衰老最初被定义为细胞在体外经过有限次的分裂后,导致端粒磨损,从而触发了以DNA损伤为信号的细胞周期阻滞[1]。DNA损伤在分子水平上的影响包括基因组不稳定、端粒功能障碍、表观遗传改变、蛋白质应激和线粒体功能受损等,所以DNA损伤可以说是导致干细胞衰老的驱动因素[2-5]。研究表明,衰老干细胞相比年轻干细胞积累了更多的DNA损伤,而正常的细胞衰老过程中,由于大量外源性因素(辐射、紫外线、毒性化学物质等)和内源性基因毒素,DNA损伤会持续大规模的发生,引起DNA单/双链断裂以及细胞内DNA损伤标志物γH2AX的产生,扰乱细胞的稳态平衡,导致细胞功能异常包括凋亡、过早分化以及衰老[6]。针对DNA损伤导致的严重伤害,生物体进化出高度保守的精密程序:DNA损伤检查点 (DNA damage checkpoint),保证细胞周期中DNA复制和染色体分配质量,帮助协调DNA复制和损伤清除[7]。根据检验点存在的时相不同,可分为G1期末检验点、S期内检验点、G2期末检验点以及纺锤体组装检验点等[8]。在DNA损伤过程中,DNA损伤应答和多种细胞周期检验点调控因子被启动,并通过一系列磷酸化级联反应,减缓细胞周期进程,为DNA修复提供充足的时间,若修复无望则直接进入细胞程序性死亡,从而保证基因的完整性遗传。不同类型的干细胞具有不同的DNA损伤反应(DNA damage response,DDR)机制,而与周期检验点相关调控因子的变化会导致干细胞衰老,主要表现在干细胞数量减少、分化能力降低以及表观遗传改变等。成体干细胞的衰老和耗竭,使生命体受损组织器官丧失了自我修复能力,引起与年龄相关疾病的发生发展。研究DNA损伤检验点中调控因子对干细胞衰老的作用,是阐明DNA损伤诱导的衰老机制的关键。因此,本文将对DNA损伤检验点的工作模式以及相关调控因子对干细胞衰老过程中的作用进行综述。

    1 DNA损伤检验点及其工作模式

    DNA损伤检验点属于细胞周期检验点的一类,是细胞内存在的一种监控机制,可以识别细胞周期中出现的DNA损伤以及结构异常,并诱导产生特异的抑制因子,阻止细胞周期进程[9]。在DNA发生损伤后,检验点ATM/ATR-CHKl /CHK2-cdc25A/B/C通路的成员相继被激活亦或失活,最终由CDK-cyclin复合物感受信号,决定细胞周期的进程以及细胞命运[10] ......