黄婷芸,黄南渠,保玉心,3

    (1.遵义医科大学 第一临床学院,贵州 遵义 563099;2.遵义医科大学第三附属医院 药物临床试验机构办公室,贵州 遵义 563000;3.遵义医科大学 生命科学研究院,贵州 遵义 563099)

    帕金森病(Parkinson’s disease,PD)是一种以黑质致密部多巴胺能神经元缺失为特征的进行性神经退行性疾病,主要表现为运动调节受到严重损害[1],近年来该病患病率呈逐年上升趋势,据预测,到2040年,全球帕金森病患者人数预计将超过1 200万人[2]。PD正在成为与年龄相关的主要健康问题[3]。PD的病理特点为黑质多巴胺能神经元的退化、纹状体多巴胺减少和神经元内异常蛋白聚集体路易小体的形成,其主要包括α-突触核蛋白、泛素、Parkin蛋白、PTEN诱导激酶1 (PTEN-induced putative kinase 1, PINK1) 和存活神经元中的其他蛋白质[4]。导致这一病理改变的确切病因仍不清楚,氧化应激、线粒体功能障碍、异常蛋白聚集等均可能参与PD多巴胺能神经元的变性死亡过程。尽管PD的确切机制尚不清楚,但氧化应激和神经炎症是可能导致多巴胺能神经元损伤的两种主要致病机制[5]。所以,抗氧化疗法逐渐成为近些年来帕金森病的重要研究方向,Keap1/Nrf2/ARE信号通路是抗氧化应激的中枢防御机制,在PD的发生发展过程中起着关键作用。本文将以抗氧化应激的角度探讨Keap1/Nrf2通路在PD治疗中的作用,以及天然植物抗氧化剂调节Nrf2通路治疗PD的研究进展,希望能为PD提供新的治疗思路。

    1 Keap1/Nrf2/ARE通路调控方式

    Keap1/Nrf2/ARE途径是氧化应激的日常生物学反应中心,它调节许多抗氧化基因的转录,保持细胞稳态。Nrf2作为调控氧化应激的一种关键转录因子,控制多种下游抗氧化和细胞防御基因[6],在诱导机体的抗氧化应答中起着重要作用,如调节氧化还原、能量代谢、铁代谢、自噬、蛋白酶体降解、DNA 修复和线粒体生理机能。Nrf2具有7个Nrf2-ECH同源结构域 (Neh1-7) 的模块化蛋白质,每个结构域都实现不同的功能[7]。Nrf2属于碱性亮氨酸拉链(bZIP)转录因子家族,并保留cap-n-collar (CNC)结构。其N端的Neh2结构域是抑制蛋白E3泛素连接酶复合物底物(cullin3 / ring-box1)接头蛋白Keap1的结合位点。Keap1是Nrf2的负调节因子,分为5个不同的区域[8],它是Cullin3 (Cul3) 依赖性的 E3 泛素连接酶复合物的底物衔接蛋白,可与 Cul3 和 Rbx1 组装成功能性 E3 泛素连接酶复合物 (Keap1-Cul3-E3),进而对 Nrf2 进行调控[8] ......