刘晓曦,罗 杰,刘大海,何思思,周建国,柏玉举,马 虎

    (1.遵义医科大学 第一临床学院,贵州 遵义 563099;2.遵义医科大学附属医院 规培科,贵州 遵义 563099;3.遵义医科大学第二附属医院 胸部肿瘤科,贵州 遵义 563006)

    癌症是全球主要死亡原因之一[1],据中国癌症登记年报2022年数据显示,目前我国最常见的恶性肿瘤仍是肺癌,同时也是中国癌症死亡的最主要原因[2]。根据病理学类型通常将肺癌分为小细胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)和非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC),其中NSCLC约占肺癌的85%[1]。近年来随着医学技术的发展,分子靶向治疗(molecular targeted therapy)已广泛应用于各种恶性肿瘤,基于其在临床中取得的显著疗效,成功地开创了晚期恶性肿瘤精准治疗的新时代,特别是携带EGFR突变的分子靶向治疗更为常见[3]。在驱动基因突变的晚期NSCLC患者一线使用疗效显著优于传统化疗[4]。近年来用于EGFR突变IB-IIIA期NSCLC患者的术后辅助治疗[5]也获得不俗的疗效而被多个国家指南推荐使用。但不幸的是用药过程中均不可避免出现耐药,进一步探索EGFR-TKIs耐药的机制,找到特异性的耐药靶点从而克服耐药的发生成为临床之需。

    近来诸多的研究证明LncRNA对于调控肿瘤的发生发展和耐药起着极其重要的作用[6-7],大量证据表明LncRNA 可参与 microRNA(miRNA)功能的调控[8-9],而miRNA能够在转录后水平对其靶基因进行负调控[10]。国内外研究证实,miRNA 不但在维持癌干细胞恶性表型中起重要作用,在耐药调控中也扮演着十分重要的角色[11-12]。有研究发现 MALAT1 可调节 miR-125a-5p的表达促进肿瘤干细胞的功能从而影响肿瘤的发生发展[13-14]。

    我们在前期研究中发现MALAT1在肺腺癌耐药细胞中高表达而miR-125a-5p低表达,同时Rab25表达上调,并且运用双荧光素酶报告基因系统验证了MALAT1与miR-125a-5p有直接结合位点,Rab25基因是miR-125a-5p直接作用的靶基因,进一步发现MALAT1通过调控miR-125a-5p及其靶基因Rab25参与第一代EGFR-TKI耐药[15-17]。本研究通过将过表达MALAT1的PC9细胞注入裸鼠皮下成瘤,在体内发现MALAT1通过调控miR-125a-5p及其靶基因Rab25参与第一代EGFR-TKI耐药,有望为逆转NSCLC的厄洛替尼耐药提供新的靶点 ......