吴恒鹏,钟 倩,瓦庆德

    (遵义医科大学第二附属医院 骨科,贵州 遵义 563006)

    前列腺癌发生远处转移的概率可高达70%[1],骨是其最常见的转移部位。前列腺癌骨转移患者常伴有骨代谢紊乱、骨痛、病理性骨折、脊髓压迫、高钙血症等并发症,使其生活质量及生存率明显下降。进一步了解前列腺癌的恶性生理学行为及其骨转移的发生发展机制,有利于我们对该疾病的深入认识。目前,大量研究认为“种子和土壤”学说较好的诠释了前列腺癌易在骨骼发生转移的原因:前列腺癌细胞发生上皮-间质转化,进入血液循环。骨微环境所分泌的趋化因子可吸引前列腺癌细胞向骨转移,而前列腺癌细胞可通过分泌一些细胞因子来进一步调控定植环境,使其更利于自身的生存与增殖,并且其与骨微环境相互作用改变了骨骼的结构与功能。此外,还有研究发现巨噬细胞可促进前列腺癌恶性发生、发展。因此,我们总结了近些年来国内外有关前列腺癌骨转移机制的研究进展,现综述如下。

    1 前列腺癌细胞发生上皮间质转化

    前列腺癌细胞发生远处转移始于肿瘤细胞发生上皮间质转化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)[2]。钙粘蛋白E(E-cadherin)是上皮细胞间黏附、连接的主要成分,因此,缺失E-cadherin是导致前列腺癌发生EMT的关键步骤,并且钙粘蛋白N(N-cadherin)与波形蛋白的增加可促进上皮细胞向间充质细胞的转化,降低细胞间的连接能力,增强迁移与侵袭能力,进而导致肿瘤细胞从原发灶逃逸并进入血液循环[3]。如图1所示转化生长因子-β(TGF-β)、Wnt信号、成纤维细胞生长因子(FGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)、胰岛素样生长因子(IGF)等可通过MAPK通路或PI3K/Akt通路下调E-cadherin的表达影响细胞间的黏附与细胞骨架功能[4]。同时,多种转录因子也参与调控EMT如E-cadherin抑制因子Snail和Slug,扭曲相关蛋白1(Twist 1)可促进EMT并增强细胞的迁移、侵袭能力。Zhang等[5]发现微管相关蛋白TPX2 通过调节CDK1,可显著影响ERK/GSK3b/SNAIL信号通路的磷酸化和SNAIL的表达,从而促进EMT的进展。前列腺癌细胞发生EMT也受到一些RNA的调控。环状RNA(CircRNAs)是具有共价闭合环结构的非编码RNA,对前列腺癌的进展有重要的调控作用。有研究发现,has_circ_0030586这种环状RNA在前列腺癌细胞中高表达,其可能与miR-145-3p结合,通过PI3K/AKT信号通路来促进EMT[6] ......