王 睿

    (约克大学 理学院生物学系,多伦多 安大略 M3J 1P3,加拿大)

    结核病(tuberculosis,TB)是由结核分枝杆菌引起的一种传染病,目前仍影响着全球数百万人的健康。贵州省卫生健康委员会于2021年颁布的《贵州省遏制耐药结核病推进方案》中指出,中国是全球肺结核病高发国家之一,其中贵州省是中国的肺结核病高发地区之一。近年来,由于“健康贵州”行动和重大疾病防控专项行动的实施,贵州省的结核病防控取得了明显成效。2021年贵州省报告的肺结核发病率为85.40/10万,较2012年下降了34.95%。然而,关于肺结核的防控,尤其是对耐多药肺结核的防治效果并不理想,仍是当前所面临的重大公共卫生问题。更好地了解耐多药结核病的发病机制,寻求新的有效的干预策略是当务之需。

    在过去的二十余年里,生物医学研究已经明确了硫化氢(hydrogen sulfide, H2S)在调节细菌和宿主(真核细胞)细胞新陈代谢和功能方面的作用。最近研究阐明了H2S在结核分枝杆菌(mycobacteriumtuberculosis,MTB)中的产生、代谢以及对结核病发病和传播的影响。本综述将首先介绍真核细胞及细菌产生和代谢H2S的过程;然后详述H2S对MTB存活和生长的影响以及H2S与MTB中特定蛋白质相互作用的分子机制;最后指出基于干扰H2S的策略在治疗结核病方面的应用前景,为结核病的防治提供新的思路。

    1 哺乳动物细胞中硫化氢的代谢和功能

    在传统认识上,硫化氢被视为一种存在于污染环境中的有毒气体[1]。然而,在过去的二十余年里,人们逐渐认识到内源性硫化氢具有重要的生理意义[2-3]。在逆转硫脲合成途径中存在两个关键酶,分别为半胱氨酸-β-合成酶(cystathionine beta-synthase, CBS)和半胱氨酸-γ-裂解酶(cystathionine-γ-lyase, CSE)。以同型半胱氨酸和/或L-半胱氨酸作为底物产生硫化氢、丙酮酸和氨[1, 4-5]。CBS和CSE均以磷酸吡哆醛(pyridoxal phosphate, PLP)作为辅助因子。人类CBS是四聚体结构,通过结合到蛋白质C端末端的保守结构域而产生变构刺激。CBS还是1种含有血红素的蛋白质,能与一氧化氮(nitric oxide, NO)和一氧化碳(carbon monoxide, CO)发生反应。CBS可将L-半胱氨酸水解成H2S和L-丝氨酸;还可从L-同型半胱氨酸中产生L-半胱氨酸。CSE是一种同型四聚体结构,在催化L-半胱氨酸和L-同型半胱氨酸产生硫化氢的过程中,同时产生了氨和丙酮等副产物 ......