叶丽莉,王 丽,梁家宁,孙 琳,董 妍

    (遵义医科大学珠海校区 生物工程学院,广东 珠海 519041)

    当前,癌症仍然是威胁人类健康的第一杀手。针对癌症的治疗方法日益增多,但化学疗法仍然是最为主流的治疗方法[1-4]。这种疗法对癌细胞毒性强、见效快、可以直接杀死癌细胞,它的不足是缺乏对癌细胞的靶向性,会对人体产生较强的毒副作用。光热疗法[5]是利用光能转化为热能对癌细胞造成损伤,即当温度升至42 ℃以上时,使细胞发生不可逆的损伤从而起到治疗效果,具有治疗时间短且无毒无害,对人体副作用小的优点,其缺点在于对癌细胞的消灭不够彻底[6]。近年来兴起的纳米载药技术可以在一定程度上改善药物化疗与光热疗法等单一疗法的缺陷。

    纳米载体主要包括有机纳米载体,无机纳米载体与金属纳米载体等[7-8]。共价有机框架(covalent organic frameworks, COFs)[9-10]是由轻元素(C、H、O、N、B等)通过共价键构筑而成的多孔材料,具有较低的密度,较高的热稳定性以及较大的比表面积等优点。这些特点赋予该材料在抗肿瘤方面的应用潜力,可将光热剂[11-13]、光敏剂[14-15]及化疗药物[16-18]等封堵在孔道中,再通过对COFs的修饰达到多重功效治疗的目的[19-22]。

    在本研究中,以COF-300作为纳米载体,醛胺缩合得到的COF-300具有高度结晶性及较高的比表面积[23-24]。COF-300的多孔结构,孔径大小足以装载药物分子、光热剂等。通过优化条件对COF-300粒径进行调控。采用具有光热转换效率的Pd-Cu合金纳米粒为核,COF-300为壳,构建复合体系从而达到光热治疗的目的;以盐酸阿霉素(doxorubicin hydrochloride,DOX)作为模型药物,将药物封装至COF-300孔道内,原位合成法引入pH敏感的ZIF-8进行外修饰使得该纳米载药体系具有控释性能。最后修饰叶酸碳点,赋予该材料对叶酸受体[25-27]有强烈表达的癌细胞的治疗作用。在该研究中,对所构建纳米载药平台的结构进行了详尽的表征,对以DOX为模型药物在不同条件下的药物释放性质进行探究,并对其光热性质进行测试,计算光热转换效率。最后通过体外细胞毒性实验评估所构建纳米平台的抗肿瘤作用。

    1 材料与方法

    1.1 材料

    1.1.1 试剂 盐酸阿霉素(C27H29NO11·HCl,98%,阿拉丁);对苯二甲醛(C8H6O2,98%,阿拉丁);2-甲基咪唑(C4H6N2,98%,阿拉丁);六水硝酸锌[Zn(NO3)2·6H2O,阿拉丁];四氯钯酸钠(Na2PdCl4,98%,麦克林);五水硫酸铜(CuSO4·5H2O,99%,麦克林);L-抗坏血酸[C6H8O6,麦克林];聚乙烯吡咯烷酮[(C6H9NO)n,麦克林];四(4-氨基苯基)甲烷(C25H24N4,97%,百灵威);3-(4,5-二甲基噻唑-2)-2,5-二苯基四氮唑溴盐(C18H16BrN5S,艾斯金);二甲基亚砜(C2H6SO,麦克林);二氧六环(C4H8O2,麦克林);四氢呋喃(C4H8O,麦克林) ......