木犀草素(3′,4′,5,7-四羟基黄酮,luteolin,LUT)属于天然黄酮类化合物,是临床治疗类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)的经典苗药追风伞、吉祥草、獐牙菜中的主要药效成分之一[1],其具有较好的抗氧化、抗炎、抗肿瘤、心脑血管保护、神经保护和调节血糖等作用[2-7]。研究表明,LUT在微摩尔浓度下即显示较强的抗炎活性,且课题组前期工作发现其可抑制RA中NLRP3炎性小体的表达,起到骨关节保护作用[8]。然而,LUT的水溶性差、半衰期短,经静脉及口服等方式给药后在关节腔内的浓度较低,很难达到有效治疗浓度。因此,需要长期重复给药,病人依从性差,极大地限制了其临床应用[9]。

    经皮给药较其他给药途径,在治疗RA方面具有显著的疗效优势,如患者可自主在炎症部位给药,无肝首过效应,具有平稳的血-药浓度和持续的药物释放等,提高了患者的依从性。但由于皮肤角质层的屏障作用,使得大多数活性成分难以透过皮肤,从而影响了药效的发挥。因此,如何突破皮肤的角质层屏障作用是目前LUT经皮用于RA治疗亟待解决的问题。

    微针是采用微米级尺寸的针头穿刺皮肤角质层的技术,具有疼痛感小、递送药物精准和给药方便等优势[10-11]。而采用水溶性高分子材料作为基质制备的可溶性微针(dissolvable microneedles,DMNs)克服了传统微针在载药方式和使用安全性等方面的缺陷,如固体微针存在给药剂量无法确定、针体断裂等安全风险。DMNs插入皮肤后可自行降解,且无残留物,从而提高了安全性[12-14]。然而,由于皮肤的弹性,DMNs针尖需要有足够的机械强度才能穿透角质层,背衬层则需要有足够的柔韧性与皮肤紧密贴合,以利于药物的成功递送。因此,选择合适的基质制备出具有合适机械强度的针尖与柔韧背衬的DMNs是一个关键的问题。当前,已有透明质酸(hyaluronic acid,HA)、聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone,PVP)、聚甲基乙烯基醚扁桃酸(gantrez S-97 BF)、硫酸软骨素(chondroitin sulfate,CS)及丝素蛋白等多种材料被用于DMNs的制备[15-16]。Gantrez S-97 BF为脆性材料,制备出的微针针尖具有很强的机械强度,且安全性高。CS为糖胺聚糖类的天然来源生物活性大分子,生物相容性和生物降解性好,无毒副作用,且具有抗炎、抗肿瘤、抗氧化等生物活性,已用于骨关节炎的治疗[17]。

    因此,针对LUT在治疗RA中存在的水溶性差、体内吸收低、半衰期短及目前LUT的给药系统对皮肤角质屏障的突破作用有限等问题,本研究采用脆性材料Gantrez S-97 BF和具有抗炎作用的CS作为基质,使用两步法制备具有合适机械强度及贴合性优良的LUT-DMNs经皮给药系统,并对LUT-DMNs进行了初步评价 ......