梁 恒,钱 军,刘志鹏,罗红波

    (遵义医科大学第五附属(珠海)医院 神经内科,广东 珠海 519100)

    脑卒中是神经系统常见疾病之一。脑卒中分为缺血性卒中和出血性卒中,针对急性缺血性脑卒中,及时采用药物或介入手段使脑血流量恢复是早期治疗脑缺血最有效的临床手段,但随着血流的再通,会引起缺血区的脑组织细胞二次受损,称为脑缺血再灌注损伤(cerebral ischemia-reperfusion injury, CI-RI)[1-2]。缺血再灌注损伤的机制众多,如钙离子超载、氧化应激、细胞凋亡、炎症反应、血脑屏障破坏、线粒体功能障碍等[3]。线粒体是活性氧自由基(ROS)产生的主要场所,当线粒体功能障碍时,大量ROS产生会导致细胞功能障碍或凋亡。缺氧诱导因子-1(hypoxia inducible factor-1, HIF-1)作为一种核转录因子,广泛表达于全身各组织,其中缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)与脑血管疾病密切相关,HIF-1α的表达受到多因素的调控,如氧浓度、ROS等,是脑卒中后调节氧稳态的重要介质[4]。正常氧浓度条件下,HIF-1α表达受到抑制,半衰期短,在缺氧状态下,HIF-1α的表达增强。ROS对HIF-1α的调控较为复杂且不稳定,可能与脑缺血缺氧的程度、ROS的水平、内源性抗氧化酶的活性等有关[5]。

    在缺血缺氧情况下,一方面,HIF-1α通过激活下游的靶点基因,如血管内皮生长因子(VEGF)等,使之表达相关蛋白产物,增加组织对缺氧的耐受性,发挥抗缺氧作用[6-7]。VEGF可促进血管内皮再生、抑制内膜增厚,减轻脑缺血灌注损伤,外源性VEGF也可诱导脑组织血管生成,加快神经功能恢复[8]。另一方面, HIF-1α 通过诱导促凋亡因子,如 Nix,BNip3和 IL-20导致线粒体功能障碍导致细胞死亡,故HIF-1α的作用是双相模式,新型氮氧自由基4-羟基2-取代苯基硝基氮氧化物(4’-hydroxyl 2-substituted phenylnitronyl nitroxide, HPN)是一种新型的抗氧化剂和自由基清除剂(图1),与普通的氮氧自由基相比,HPN更容易跨过血脑屏障,有效清除缺氧诱导的活性氧自由基(ROS),更好的发挥神经保护作用[9-11]。在本实验中,我们构建脑缺血再灌注损伤的大鼠模型(MCAO/R),采用分子细胞生物学及病理学等方法,探究HPN对大鼠脑缺血再灌注损伤后缺氧相关蛋白HIF-1α、VEGF表达的影响 ......