徐 喆，张 芳，姜 俊(空军军医大学：基础医学院学员一大队，西京医院呼吸与危重症医学科，空军卫勤训练基地卫生勤务教研室，陕西 西安 700)

    铁死亡是铁依赖性的，由脂质过氧化产物累积引起的一种新型的非经典程序性细胞死亡形式，不同于传统的细胞凋亡、坏死和自噬死亡形式[1-2]。铁死亡的主要发生机制包括铁累积、谷胱甘肽过氧化物酶4(glutathione peroxidase 4，GPX4)活性降低、活性氧自由基及脂质过氧化物增多[3]。细胞内源性抗氧化防御铁死亡机制主要包括GPX4-谷胱甘肽(glutathione，GSH)[4]、FSP1-CoQH2[5-6]及二氢乳清酸脱氢酶(dihydroorotate dehydrogenase，DHODH)[7]信号通路。特异性抑制铁死亡防御机制、诱导肿瘤细胞铁死亡已经成为癌症治疗的一个全新的靶向策略[8]。目前有多种临床常规药物能够通过靶向铁死亡关键信号通路，如抑制Xc-或GPX4功能来促进肿瘤细胞铁死亡，例如肝癌靶向药索拉非尼[9]、炎症性肠病抗炎药柳氮磺嘧啶[10-11]。其他小分子抑制剂实验药物，如cyst(e)inase酶[12]、RAS选择性致死分子3(RAS-selective lethal 3，RSL3)[4]、Brequinar[7]可分别靶向胱氨酸或半胱氨酸、GPX4、DHODH铁死亡防御系统，促进铁死亡。

    近年来，以免疫检查点抑制剂及免疫细胞过继疗法为主的肿瘤免疫治疗显著提高了肿瘤患者的生存率。然而，只有小部分肿瘤患者对免疫疗法有应答，研究认为，肿瘤细胞的低免疫原性以及免疫抑制微环境的存在限制了免疫疗法的抗肿瘤效应[13]。肿瘤微环境是一个复杂而动态的景观，主要由肿瘤细胞与浸润免疫细胞构成。肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated macrophages，TAM)、骨髓源性抑制细胞及调节性T(regulatory T，Treg)细胞增多和细胞毒性T细胞减少能够造成肿瘤细胞对免疫治疗耐受或无应答。而铁死亡作为肿瘤细胞死亡的一种重要方式，与肿瘤浸润免疫细胞存在多种联系。因此，本文主要阐述铁死亡在肿瘤免疫微环境中的作用，为铁死亡疗法在肿瘤免疫治疗中的联合应用提供可行性理论基础。

    1 铁死亡在肿瘤免疫微环境中发挥双重作用

    癌细胞中不稳定铁增加、脂质过氧化、活性氧异常堆积及氧化还原系统失衡等都可能加速铁死亡进程。铁死亡产生的代谢物与肿瘤免疫微环境中的各种免疫细胞与免疫分子存在多种相互作用，在肿瘤免疫中具有双重作用。

    损伤相关分子模式(damage-associated molecular pattern ......