张生勇，姜 茹，何 炜，王平安，聂慧芳，姚 琳，张东旭

    (陕西省手性药物工程技术研究中心，空军军医大学药学系，陕西 西安 710032)

    德国本杰明·李斯特和美国戴维·麦克米伦由于在有机催化领域的杰出贡献而荣膺了2021年的诺贝尔化学奖。这样一来，在短短20年的时间中，不对称催化的三种基本方法[金属催化(2001年)、酶催化(2018年)和有机催化(2021年)]均得到了诺贝尔化学奖的青睐。这足以证明手性化合物(尤其是手性药物)的高效不对称催化合成具有重大的科学意义和研究价值，也彰显了不对称催化发展的欣欣向荣和勃勃生机。尽管这些获奖者的研究领域不同，但其本质属性都是化学，他们的开拓性成果都是通过立体选择的催化反应构建手性物质。本文结合手性药物不对称催化合成多年来的研究进展，对手性药物不对称催化合成的研究所面临的机遇和挑战进行了总结，对未来一段时间内手性药物不对称催化合成的研究要点进行分析展望。

    1 手性的概念及手性药物的合成

    何谓手性？手性是指实物与其镜像的一种关系。如同人的双手一样，左手的镜像是右手，二者相似但不能重叠。人们把这种实物与其镜像不能重叠的性质叫做手性。实际上，“手性”并不是一个新鲜的化学术语，早在1884年英国开尔文勋爵在一次讲座中就首次提出了“手性”这个概念，用于表述实物与其镜像不能重叠的属性。手性是自然界普遍存在的现象，从宇宙天体和行星运行，到微观分子如葡萄糖和金鸡纳生物碱；从微观分子氨基酸，到生物大分子酶、多肽、蛋白质和DNA以及海螺、蜗牛的螺旋结构，螺旋状缠绕在树干上的攀援植物等，处处都存在着手性的身影。

    手性与人类生命健康和日常生活密不可分。临床上使用的数千种化学药物中就有52%的药物具有手性。在2019年世界畅销的前20种药物中，手性药物14种，占比高达70%。手性药物的构型不同，它们的药理活性、毒性和代谢过程也不尽相同，有时也会造成“我之蜜饯你之砒霜”的天壤之别。例如，非甾体类抗炎镇痛药(S)-萘普生是其对映体活性的35倍；普洛萘尔的两个异构体都有β受体阻滞作用，但(S)-异构体比其对映体的作用强100倍。20世纪60年代初发生的“反应停”事件是说明手性化合物性质差异的典型事例。当时，沙利度胺(商品名“反应停”)作为治疗妊娠反应药物能够有效地缓解孕妇的恶心呕吐，因此成为“孕妇的理想选择”(当时的广告用语)。但是，噩梦随之而来，在不到3年的时间里“反应停”就导致了12 000多例“海豹肢畸形”新生儿，成为医学史上的一大悲剧。悲剧发生的原因是由于没有除去“反应停”中的左旋体 ......