魏 朝，姜 茹，王平安，张东旭，郑志兵，刘雪英

    1空军军医大学药学系药物化学与药物分析学教研室，陕西 西安 710032；2军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所，北京 100850)

    神经性毒剂(如沙林、塔崩等)和有机磷农药(如对氧磷、敌敌畏等)同属有机磷类毒剂(organophosphate agents，OP；图1A)，严重威胁人类生命健康[1-3]。OP能和乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase，AChE)活性位点关键的丝氨酸羟基反应形成稳定的磷酯键，使AChE长时间失活，无法正常水解乙酰胆碱，进而引发肌肉痉挛、呼吸抑制、癫痫以至死亡等中毒症状[4]。重活化剂能断裂中毒酶的磷脂键，重新恢复AChE活性，可从根本上发挥解毒作用[5-6](图1B)。但是目前临床使用的重活化剂均为季铵盐肟类化合物，它们可在外周发挥良好的解毒能力，但因其脂溶性差，难以透过血脑屏障发挥中枢解毒能力，严重影响救治效率[7]。非季铵盐类重活化剂因脂溶性提高，有望通过血脑屏障发挥中枢解毒作用[8-9]。目前国内外已经报道了一系列非季铵盐肟类重活化剂[10-16]，并基于AChE结构开发了多种具有双位点结合特征的重活化剂[17-25]，但均未突破现有季铵盐肟类重活化剂存在的瓶颈。

    A：几类常见有机磷毒剂及常用重活化剂的结构；B：肟类重活化剂的重活化剂机制。OP：有机磷类毒剂；AChE：乙酰胆碱酯酶。图1 常见有机磷毒剂、常用重活化剂的结构及肟类重活化剂的重活化剂机制

    近年国外课题组报道了一类以ADOC为代表的非肟类重活化剂[26-27]，发现ADOC能一定程度保护对氧磷染毒小鼠[28-29]，但其对神经性毒剂如沙林、维埃克斯的解毒能力一般。前期本课题组同样发现了一类具有曼尼希碱结构的非肟类重活化剂(L6R1和L10R1，图2A)对沙林和维埃克斯中毒AChE表现出较好重活化能力，L10R1在体内实验中对沙林中毒小鼠表现出和HI-6相当的解毒效能，且小鼠存活质量甚至优于HI-6[30]。通过分子对接，发现这类非肟类重活化剂通过一种双位点结合的方式与AChE相互作用，而曼尼希碱结构在接近活性中心位置发挥作用(图2B～C)，其很可能是构建有效重活化剂的关键基团。 ......