拜云虎，王全晖，岳 玮，谢 峻，吴菲菲，王亚云，杨雁灵，张春旭

    (1解放军联勤保障部队第九八八医院普外科，河南 郑州 450007；2空军军医大学西京医院肝胆胰脾外科，陕西 西安 710032；解放军联勤保障部队第九八八医院：3全科医学科，4检验输血科，河南 郑州 450007；5空军军医大学基础医学院教学实验中心，陕西 西安 710032)

    肝性脑病(hepatic encephalopathy，HE)是由急性或慢性肝病或门体分流引起的脑功能障碍[1]。在全球范围内，慢性肝病约影响8.44亿人，每年造成约200万人死亡，其中100万人与肝硬化及其并发症有关，而HE发生率占肝硬化患者的30%～40%[2]。血液循环中氨含量的升高被认为是肝硬化患者HE的一个关键致病因素[3-4]。因此，降低血氨水平是改善HE的重要措施，也是当前治疗HE的主要手段之一。目前对于高氨损伤中枢神经的具体机制仍然不清楚，因此，进一步研究其相关机制为临床提供潜在的药物靶点具有重要意义。

    氨是在氨基酸分解代谢、嘌呤分解和肠道微生物代谢等生物过程中产生的一种细胞毒性代谢物。既往大量研究表明高氨导致线粒体氧化功能障碍、ATP合成减少、自由基生成增加等[5-6]。但目前鲜有关于高氨状态时线粒体形态的变化与自噬之间关系的报道。由于脑组织对能量需求较高，脑内富含线粒体，且线粒体参与调节各种重要的细胞过程，包括代谢、ATP生成和炎症激活。线粒体形态的变化会随着细胞环境的变化而发生分裂或融合，线粒体分裂和融合的平衡对脑内稳态至关重要[7]。线粒体通过不断的分裂和融合，改变自身的形状、大小和数量，以满足细胞的代谢需求[8]。尽管线粒体分裂对脑内神经元和非神经元细胞的功能性吞噬很重要，但过度的线粒体分裂会导致各种神经系统相关疾病，包括缺血-再灌注损伤、神经退行性疾病帕金森病和阿尔茨海默病。线粒体自噬蛋白Pink1是清除受损线粒体的重要蛋白之一，而过度的自噬也会损伤线粒体，导致线粒体功能形态的异常。本课题组前期研究发现在肝损伤诱导的HE中，脑组织内线粒体分裂相关蛋白Drp1以及自噬蛋白Pink1表达增多[9-10]，但是体外高氨状态与线粒体形态之间的关系及机制仍然不清楚。本研究旨在探讨高氨诱导线粒体异常分裂和功能障碍的分子机制以及Pink1对线粒体裂变的调节作用。假设高氨诱导线粒体自噬Pink1以及分裂蛋白Drp1表达增多，线粒体出现碎片化和功能障碍，而减少Pink1表达可减缓高氨诱导的线粒体功能障碍的进展。本研究为高氨诱导神经细胞损伤提供了可能的分子机制，为治疗高氨血症或HE提供理论依据和潜在治疗靶点 ......