罗静远，杨 静，李 雪，周四元，刘道洲

    (空军军医大学药学系药剂学与药事管理学教研室，陕西 西安 710032)

    胶质母细胞瘤(glioblastoma，GBM)是最常见的脑部原发性肿瘤，占颅内肿瘤的35%～61%[1-2]。GBM侵袭能力强，在周围正常脑组织浸润生长，导致GBM组织与周围正常脑组织无明显界限，具有病死率高、复发率高及治愈率低等特点[3-4]。替莫唑胺(temozolomide，TMZ)是第二代口服烷化剂，是目前治疗GBM最有效的化疗药物[5-6]。TMZ本身没有直接的抗GBM活性，只有水解为5-(3-甲基-三嗪-1-基)咪唑-4-甲酰胺[5-(3-methyltriazen-1-yl)imidazole-4-carboxamide，MTIC]后，才能发挥抗GBM作用。TMZ在血液循环中极易水解为MTIC，但是MTIC几乎不能通过血脑屏障[7-8]。另据报道，GBM细胞程序性细胞死亡蛋白-配体1(programmed cell death 1 ligand 1，PD-L1)高表达，与T细胞上程序性细胞死亡蛋白1结合后，能够抑制T细胞激活并减少T细胞分泌IFN-γ、IL-2等细胞因子，使GBM细胞逃避机体免疫监视和杀伤，促进GBM的生长[9-10]。因此，当采用特定序列的PD-L1特异的siRNA(siPD-L1)抑制GBM细胞PD-L1的表达，就能够增强机体自身免疫系统对GBM的杀灭，与TMZ发挥协同作用。但是siPD-L1在血液循环中不稳定[11-12]。因此，提高TMZ和siPD-L1在血液循环中的稳定性，增加它们在脑内的蓄积，是TMZ和siPD-L1发挥协同作用的关键。

    脑组织需要大量的营养物质维持正常的生理功能，脑毛细血管内皮细胞表面的各类转运体可以介导这些营养物质进入脑组织[13-14]。研究显示，在脑毛细血管内皮细胞表面大约存在30种不同营养物质的转运体，用来运送糖类、氨基酸等营养物质进入脑组织。因此，直接将药物制成氨基酸和糖的类似物，或在纳米粒表面修饰氨基酸或糖类，就可以在脑毛细血管内皮细胞表面特异性转运体的介导下穿过血脑屏障，到达病灶部位，实现药物的脑内靶向递送[15-16]。基于此，我们采用2-脱氧葡萄糖(2-deoxy-D-glucose，2-DG)修饰脂质纳米粒，共载siPD-L1和TMZ，以期提高siPD-L1和TMZ在血液循环中的稳定性及其在脑组织的分布，提高siPD-L1和TMZ治疗GBM的效果[17]。本文通过研究2-DG修饰共载siPD-L1及TMZ脂质纳米粒(TMZ/siPD-L1@GLPN)给药后 ......