王彦芳，张潇剑，贾巍力，毛珍珍，石 文，聂 耶，宋文杰

    (1空军军医大学西京医院肝胆外科，陕西 西安 710032；2西安医学院研究生院，陕西 西安 710021)

    原发性肝癌是最常见的恶性肿瘤之一，在世界范围内的肿瘤中发病率位居第六，死亡率排第三，分为肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)、肝内胆管癌以及混合性癌，其中HCC约占90%。据预估，截至2025年，受到肝癌困扰的患者数量每年将新增超过100万[1]。虽然治疗HCC手段很多，但是HCC发病隐匿，临床诊断发现往往以中晚期为主，致死率高，5年生存率非常低[2]。随着这些年癌症系统性免疫疗法快速发展，如免疫检查点阻断剂、酪氨酸激酶抑制剂和单克隆抗体等，给HCC患者带来了新的希望，然而HCC分子发病机制因不同的遗传毒性损伤和病因而导致免疫反应多样性及差异性，使得大部分患者对化疗和放疗具有耐药性[3]。因此，深入阐明HCC免疫微环境调控机制，对HCC治疗具有重大临床意义。

    一般而言，肝癌发生过程涉及多个步骤、多种因素，包括许多遗传或表观遗传的变化，最终导致肝细胞恶性转化。免疫微环境参与了癌症的转化、侵袭、转移等所有阶段。越来越多的研究显示具有复杂构造的人类恶性肿瘤受到多种免疫细胞浸润。实体肿瘤微环境(tumor microenvironment，TME)中的免疫细胞通过吸附和聚集，活化抗肿瘤T细胞，监视并清除肿瘤细胞，也可通过活化巨噬细胞、髓源性抑制细胞或调节性T细胞，构建抑制免疫表达的微环境，并且还会因为肿瘤类型、分型及个体不同导致明显的差异性[4]。多项研究发现TME对肿瘤的疗效差别及耐药性有巨大影响。癌症免疫治疗的疗效依赖于产生有效和持久的适应性免疫抗肿瘤反应[5]。然而，由于肿瘤免疫逃逸和缺乏准确的预测性生物标记物，客观反应率仍然很低，在20%～40%之间[3]。此外，由于T细胞活化增强，有时会导致治疗中断，从而发生与免疫相关的不良事件。因此，迫切需要发现新的免疫途径，以改善免疫疗法的反应和癌症患者的预后。对TME进行深入研究发现，三级淋巴结构(tertiary lymphoid structures，TLS)是一种由组织细胞聚集的结构，与次级淋巴器官(secondary lymphoid organs，SLO)类似，而且可能对HCC的预后及治疗具有重要的调控作用。越来越多的证据也表明，在肿瘤中具有抗肿瘤免疫反应的TLS结构，将成为可以产生免疫反应的地方中枢[6]。本文就目前HCC研究现状，提出了TME与HCC的关系，引出了TLS，进一步回顾了近些年来TLS在肿瘤中的研究进展 ......