杨 捷，刘子龙，高玉雯，铁娅滕，赵星成

    (空军军医大学航空航天医学系航空航天医学训练教研室，陕西 西安710032)

    1 似昼夜节律概述

    机体内部呈现出一种内源的、可调适的、以近似24 h为一周期波动的生命过程称为似昼夜节律。似昼夜节律为“自激内源性节律”，即在去除外界时间信息后，这种节律依然存在，并且可随外界时间信息的变化而调节适应。调节机体似昼夜节律的无形“时钟”称为生物钟，机体的似昼夜节律由位于下丘脑视交叉上核(suprachiasmatic nucleus，SCN)的中枢生物钟和全身各组织器官的外周生物钟共同调控。人类SCN中约有100 000多个神经元，通过分泌因子与自主神经系统调节机体似昼夜节律。光是调节机体似昼夜节律行为的主要信号，照射光的强度、波长和光谱可通过调控生物钟的同步过程影响似昼夜节律[1]。外周生物钟存在于SCN之外几乎所有的器官组织中，其节律变化受到SCN的直接调控与外界环境行为因素的间接调节，例如光照、睡眠、饮食和运动等都能对其产生影响。一般而言，中枢与外周生物钟通过功能同步共同维持生物代谢的似昼夜节律。但由于非光因素对外周生物钟的间接影响，两种生物钟可能出现代谢相位上的错位。这种错位是人体似昼夜节律适应外界环境变化的机制，但在过程上对机体代谢造成了一定的破坏。研究表明，似昼夜节律失调会增加代谢疾病发生的风险。

    似昼夜节律系统的分子机制已经被广泛研究，主要为时钟基因自动调节的转录-翻译反馈循环网络，涉及到CLOCK、ARNTL1(又称BMAL)、PERIOD家族(包括PER1、PER2和PER3)以及CRYPTOCHROME家族(包括CRY1和CRY2)基因等多种时钟基因。主要反馈环路为转录激活因子BMAL1与CLOCK在白天结合成异二聚体并与顺式作用元件E-box序列结合，启动节律基因的翻译。而形成的成熟PER/CRY蛋白异二聚体于晚上入核，与CLOCK/BMAL1结合并抑制自身的转录。该反馈调节环路以近似24 h为周期，有节律地调节PER和CRY基因的表达。另一条反馈环路中，CLOCK/BMAL1异二聚体激活核受体基因REV-ERBa/b的转录，其蛋白产物通过与BMAL1基因启动子中的ROREs结合直接抑制BAML1转录。ROR基因(RORa、RORb和RORg)的蛋白产物与反应元件结合激活BMAL1和NPAS2基因的转录，与REV-ERBb蛋白竞争并作用拮抗。REV-ERBa蛋白也可能通过与REV-ERB反应元件结合而充当CLOCK的转录抑制因子。最近有研究发现，具有时钟基因功能的DECs蛋白可通过直接与BMAL1蛋白结合或与CLOCK-BMAL1复合物竞争E-box位点从而抑制自身转录 ......