张元元，史方园，唐 星

    (沈阳药科大学 药学院, 辽宁 沈阳 110016)

    角鲨烯化吉西他滨理化性质的研究

    张元元，史方园，唐 星*

    (沈阳药科大学 药学院, 辽宁 沈阳 110016)

    目的对角鲨烯化吉西他滨的理化性质进行研究，为制剂研究提供参考。方法合成角鲨烯化吉西他滨并用质谱、氢谱进行结构确证；利用紫外分光光度法、差示扫描量热法和粉末X-射线衍射对吉西他滨及其前药进行表征，并用HPLC法测定角鲨烯化吉西他滨的溶解度和表观油水分配系数。结果合成方法可行。合成的角鲨烯化吉西他滨与吉西他滨具有完全不同的晶型、溶解性能和油水分配系数。结论合成的前药较吉西他滨有较好的脂溶性，且其具有两亲性，在水中可自发形成自组装体。

    药剂学；前药；理化性质；吉西他滨；角鲨烯化吉西他滨；胶束

    吉西他滨( gemcitabine, Gem) 为2'，2'-二氟-2'-脱氧胞苷类似物(化学结构式见图1)，用于肺、胰腺、卵巢、乳腺、膀胱和胆囊癌等的治疗。该药物为周期特异性抗肿瘤药[1]，在细胞内，通过脱氧胞苷激酶的作用，由5'位的磷酸化激活，使其转变成为三磷酸酯衍生物，该衍生物以复制方式嵌入DNA链终止链的生长，从而阻断癌细胞的增殖。目前，由礼来公司开发的产品—健择，已在90多个国家获得批准使用，为治疗非小细胞肺癌的一线药物。然而，市售的吉西他滨肿瘤选择性低、生物半衰期短、毒性高、易产生耐药性，从而限制了其抗肿瘤作用的充分发挥。

    近几年，国内外有大量关于吉西他滨结构改造方面的研究[2]。例如Maria等通过将吉西他滨4位氨基与链状烃共价偶合，形成高度脂溶性吉西他滨衍生物；连艳菊等制备了十八酰基吉西他滨自组装体。

    角鲨烯(squalene, Sq)是生物合成固醇类的中间物(化学结构式见图1)，可为机体供氧，能抑制致癌物质的活性，辅助治疗癌症。同时，可以抑制癌细胞增殖，增加对癌症的抗性。因其生物兼容性及安全性，将药物角鲨烯化[3]成为药脂生物共轭体，已成为目前研究的热点。

    作者利用角鲨烯对吉西他滨4位氨基进行结构改造，制备吉西他滨的衍生物—4-(n)-角鲨烯酰基吉西他滨(Sq-gem)(化学结构式见图1)，旨在延长药物作用时间、提高药效、降低毒性。利用核磁共振(MR)对吉西他滨衍生物进行结构确证，并且采用差示扫描量热(DSC)、粉末X-射线衍射(XPRD)、红外光谱(IR)及高效液相色谱(HPLC)等技术对吉西他滨及其衍生物性质进行对比研究。制备了角鲨烯化吉西他滨自组装体，并对其体外性质及稳定性进行初步研究 ......