王梦楠，李 妍，李 研，吴晶晶，石 凯

    Box-Behnken中心组合设计原理优化氯化钾环戊噻嗪缓释片处方

    王梦楠，李 妍，李 研，吴晶晶，石 凯*

    (沈阳药科大学 药学院，辽宁 沈阳，110016)

    采用骨架材料与膜控相结合的方式对氯化钾环戊噻嗪复方药物的释放行为进行控制，并应用中心组合设计原理筛选出最优处方。采用Eudragit RS PO作为骨架材料制备片芯，Eudragit RS100与Eudragit RL100按照一定比例混合配制成包衣液对片芯进行包衣，制得氯化钾环戊噻嗪缓释片。采用效应面优化法，利用Design expert 软件进行数据处理，最终确定最优处方。最终优化后的处方骨架材料Eudragit RS PO用量的质量分数为6.78%，包衣液中聚合物Eudragit RS100与Eudragit RL100的质量比为52∶48，包衣增重为3%。采用骨架材料与膜控相结合的方式可以有效地控制氯化钾环戊噻嗪缓释片的释放速率，应用Box-Behnken中心组合设计原理筛选出最优处方可以达到预期的效果。

    药剂学；缓释制剂；Box-Benhnken响应面法；氯化钾环戊噻嗪；处方优化；骨架材料

    近年来，随着人们生活水平的提高，高血压患者日益增多。高血压及其相关疾病的负担巨大，因此有效控制血压是减少心血管疾病发病和减少疾病负担的有效途径。而目前，药物降压是高血压治疗中的一项重要措施。查阅相关文献及药代动力学研究发现，环戊噻嗪片口服可完全吸收，用药后1.0～2.0 h利尿开始，约12 h作用达峰值，作用可持续24～36 h，口服比较耐受，不良反应主要为低血钾。而氯化钾对胃肠道有刺激，可引起恶心、呕吐及食欲不振，并可造成胃和十二指肠溃疡，故本研究中将环戊噻嗪制成速释片，氯化钾制成缓释片复方使用，既可克服环戊噻嗪在利尿降压作用中导致低血钾的不良反应，又可以在补钾的同时减轻患者由于服用氯化钾引起的胃肠道不良反应，减轻患者的用药负担，提高患者顺应性。

    在氯化钾环戊噻嗪缓释片中氯化钾极易溶于水，单纯采用膜控的方式控制释放速率对包衣要求比较严格，不利于大规模生产[1]。本文作者采用骨架材料与膜控相结合的方式对模型药物中缓释部分即氯化钾的释放行为进行控制[2-3]，计算自制样品与市售制剂的溶出曲线相似因子(2)，并依据效应面设计法中Box-Behnken的设计原理[4-7]筛选出最优处方。

    1 仪器与材料

    高效液相色谱仪(岛津国际贸易有限公司)，RC-6溶出度测定仪(天津光学仪器厂) ......