孔艺涵，梁 雪，张 宇

    二乙基二硫代氨基甲酸铜纳米核脂质体的制备与工艺优化

    孔艺涵，梁 雪，张 宇*

    (沈阳药科大学 药学院，辽宁 沈阳 110016)

    为临床提供可静脉注射的二乙基二硫代氨基甲酸铜(Cu(DDC)2)纳米核脂质体。采用反向微乳液聚合-薄膜水化法制备Cu(DDC)2纳米核脂质体，以粒径及包封率作为评价指标，对处方工艺进行优化，在最佳处方的基础上，对制剂的冻干工艺进行考察。Cu(DDC)2纳米核脂质体最佳处方与工艺为：水相药物加入到8 mL体积比为71∶29的环己烷-Igepal CO-520中分别制备CuCl2及二乙基二硫代氨基甲酸钠(DDTC)反相微乳，将上述反相微乳混合后采用异丙醇破乳，通过高速离心的方法收集Cu(DDC)2纳米粒。用氯仿和乙醇混合溶液将DOPA-Cu(DDC)2纳米粒重新分散后，加至含有(2,3-二油酰氧基-丙基)三甲基氯化铵[(2,3-dioleoyloxy-propyl)-trimethylammonium chloride，DOTAP]、胆固醇和DSPE-PEG2000的乙醇溶液中，通过薄膜水化法制备最终的Cu(DDC)2纳米核脂质体。该处方工艺可行，冻干后的制剂可以长期储存，为Cu(DDC)2日后的注射给药进一步打下基础。

    药剂学；脂质体；反相微乳液聚合法；薄膜水化法；二乙基二硫代氨基甲酸铜；油水难溶性药物

    双硫仑(disulfiram，DSF)从戒酒药到抗肿瘤药物的转型研究已经多年，研究人员发现DSF与肿瘤细胞内的铜离子形成的二乙基二硫代氨基甲酸铜(Cu(DDC)2)能够抑制26S蛋白酶体的活性[1]，从而间接阻断NF-κB通路[2]，抑制NF-κB表达，诱导肿瘤细胞凋亡，同时抑制肿瘤细胞的生存、增殖和转移[3]。

    目前有关Cu(DDC)2的制剂较少，这与Cu(DDC)2本身的理化性质有关。因其水溶性极差，在水中溶解度小于1 mg?L-1，各种表面活性剂对其增溶作用也不显著，另外Cu(DDC)2脂溶性也较差。目前文献报道的制备Cu(DDC)2脂质体方法为预先制备含CuSO4的脂质体，加入二乙基二硫代氨基甲酸钠(DDTC)孵育[4]，但是这种方法包封率较低，药物容易泄露。其他的Cu(DDC)2制剂报道为将Cu(DDC)2制备成白蛋白纳米粒或疏水蛋白纳米粒，但是白蛋白类原料比较昂贵，且不易获得。为了提高Cu(DDC)2的包封率，本文作者采用反向微乳液聚合-薄膜水化法制备Cu(DDC)2纳米核脂质体，先制备1,2-二油酰--甘油-3-磷酸(钠盐)(1,2-dioleoyl--glycerol-3-phosphate sodium salt ......