姜 珊，周伶俐，唐 星，张 宇

    拉洛他赛自乳化释药系统的制备及大鼠体内药动学研究

    姜 珊，周伶俐，唐 星，张 宇*

    (沈阳药科大学 药学院，辽宁 沈阳 110016)

    研制拉洛他赛自乳化释药系统并对其在大鼠体内的药代动力学进行考察。考察拉洛他赛在不同油相、乳化剂中的溶解度，同时加入一种肠道黏膜黏附剂单油酸甘油酯用于增加口服的吸收量，再通过绘制伪三元相图，并通过均匀设计表设计处方，进一步筛选确定最优的处方，制备拉洛他赛自乳化释药系统；考察自乳化制剂的外观、粒径、电位、自乳化时间、含药量和稳定性，并比较拉洛他赛口服溶液剂与自乳化制剂的大鼠体内生物利用度。以三辛酸甘油酯-单油酸甘油酯-吐温80(∶∶= 15∶55∶30)形成均一稳定的拉洛他赛自乳化制剂。偏光显微镜下无药物析出，拉洛他赛自乳化制剂经pH值1.2的模拟胃液、蒸馏水及pH值6.8的模拟肠液的不同倍数稀释后，稳定性无明显变化；外观呈现淡蓝色略带乳光溶液，粒径为(169.7 ± 15.36)nm(=3)，多分散性指数PDI为0.169，zeta电位为(-24.2 ± 1.23)mV(=3)，含药量质量分数为(0.987 ± 0.0183)%(=3)；相比于溶液剂，自乳化制剂生物利用度显著提高，约是溶液剂的4.7倍。拉洛他赛自乳化释药系统易于制备、质量稳定，可显著增加拉洛他赛的口服生物利用度，为口服拉洛他赛新型制剂的研发提供了思路。

    药剂学；自乳化释药系统；伪三元相图；拉洛他赛；制备；质量评价；生物利用度

    拉洛他赛(larotaxel，LTX)是新一代的紫杉烷类抗肿瘤药物，通过与微管内表面蛋白结合使微管结构稳定，抑制微管在正常有丝分裂过程中的解聚，从而使细胞滞留在晚期即G2/M期，导致细胞死亡。与紫杉醇、多西他赛相比，拉洛他赛具有更低的P-gp及CYP450亲和力，对常见的肿瘤细胞及多种耐药基因表达的肿瘤细胞如人体乳腺癌耐多柔比星细胞株MCF-7/Doxrubicin、人体肺癌耐紫杉醇细胞株A549/Taxol等也具有较高活性的抑制作用[1]。包括拉洛他赛在内的紫杉烷类药物均属于BCS IV类药物，同时具有较低的水溶性和肠道渗透性，而大部分上市的制剂也多为注射给药，目前处于临床试验阶段的拉洛他赛脂质微球也为注射剂。通常注射剂为了解决这些药物水难溶性问题会在处方中加入乙醇及低分子量表面活性剂，而这些表面活性剂直接进入体循环会带来很多严重的超敏、体液潴留等不良反应[2]。而口服制剂作为最方便的给药方式，具有成本低、顺应性高等特点[3]，因此考虑将拉洛他赛制备为口服制剂 ......