马丹阳，张 璐，唐 星，王艳娇

    乌拉地尔缓释微丸的制备工艺及其体外释药性能研究

    马丹阳，张 璐，唐 星，王艳娇*

    (沈阳药科大学 药学院，辽宁 沈阳 110016)

    制备乌拉地尔缓释微丸，并初步探讨其释药机制。湿法研磨对乌拉地尔进行减小粒径处理，制得粒径50值约为0.8 μm的含药混悬液，结合流化床液相层积法制备载药微丸。以乙基纤维素(EC)和羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)为包衣材料制备缓释微丸。以体外释放度为指标筛选处方并与参比制剂进行相似性比较。结合模型拟合分析初步探讨其体外释药性能。制得微丸粒度0.67~0.85 mm，形状圆整，衣膜光滑，载药量为21.5%，当EC与HPMCP混合质量比为1∶1、包衣增重为5%时在各溶出介质中均与参比制剂的体外溶出情况相似，微丸释放表现为多种因素共同影响的复杂机制。成功制备乌拉地尔缓释微丸，工艺简便可行，微丸释放机制以伴随衣膜结构松弛膨胀的扩散为主，并受部分渗透压作用影响。

    药剂学；处方工艺；湿法研磨；流化床液相层积法；乌拉地尔；缓释微丸；释放机制

    乌拉地尔是一种高选择性1受体阻滞剂，同时具有外周以及中枢的双重作用。在外周主要通过发挥阻断突触后1受体的能力，使血管扩张从而降低外周阻力。中枢作用则是因激活5-羟色胺-1A受体产生的交感反馈来实现降压的作用[1]。作者拟将其开发为缓释微丸制剂，不仅能够避免服药初期血药浓度过高，减少相关不良反应，而且还能保证长效且稳定，减少用药频率，提高患者的顺应性。乌拉地尔为BCS II 类药物，pKa值约为7.4，溶解度具有pH依赖性，在酸中溶解度增大，碱中溶解度减小，这种溶解特性会明显影响其在胃肠道内的吸收，使生物利用度下降。所以在设计制剂时必须采取一定措施对其进行优化。通常克服在酸中溶解度低的药物的策略为：将原型药物制成盐；添加调节内部微环境pH值的调节剂；使用肠溶聚合物与不溶性聚合物混合体系。而相对于成盐后可能存在固态化学稳定性低，转化为原型药沉积在表面导致溶出速率减小等潜在缺点，添加微环境pH调节剂又会带来制备标准复杂化，制剂体内效果受生理因素变化差异大等问题，采用混合包衣设计既可保持内部环境稳定又能够增加制剂的渗透性来抵消溶解度的下降，并可通过灵活调整包衣处方获得理想的释放模式[2]。选取日本Kaken Pharmaceutical Co. Ltd公司的30 mg规格的乌拉地尔缓释胶囊作为参比制剂(商品名为Ebrantil)，经参阅PMDA(日本药品与医疗器械管理局)查询到的IF文件信息得知，其处方组成为以空白蔗糖丸芯为载体 ......