姜海涛，杨欣冉，金家乐

    (1. 云南大学 建筑与规划学院，云南 昆明 650500；2. 河南大学 药学院，河南 开封 475004)

    类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是一种未明病因的难治性自身免疫性疾病[1]，致残率很高，在风湿类患者中造成的伤害也最大。我国至少有500万类风湿性关节炎患者，其中以女性居多[2]。常见的用于治疗类风湿性关节炎的药物主要以非甾体类抗炎药和糖皮质激素为主，来氟米特是目前治疗类风湿性关节炎的一线药物。

    来氟米特(leflunomide，LFMD)的化学名称为N-(4-三氟甲基苯基)-5-甲基异噁唑-4-羧酰胺[3]，是一种异噁唑类的抗增殖活性免疫调节剂，其半衰期(t1/2)为15 d，该药也可以作为解热镇痛、非甾体抗炎药使用[4]，主要通过抑制二氢乳清酸脱氢酶活性进而影响淋巴细胞合成嘧啶[5]。来氟米特结构中的异噁唑环在碱性条件或酶的作用下易开环，从而可增强药物疗效。1998年来氟米特由德国Hoechst Marion Roussel公司研发并获得美国FDA批准上市[6]，主要用于治疗成人类风湿性关节炎。除此之外，该药对狼疮性肾炎、难治性肾病综合征、难治性原发性血小板减少型紫癜(ITP)、银屑病、干燥综合征、大疱性类天疱疮、Wegener肉芽肿等疾病的治疗也显示出较好的疗效[7]。临床研究显示，口服来氟米特可能引起血小板增多、恶心、腹痛、腹泻、胸痛、高血压、头晕、头痛、骨痛、全血细胞或白细胞减少、肌肉痉挛等不良反应[8-9]。为减少这些不良反应拟将其制成外用凝胶制剂，同时提高局部用药浓度[10]。来氟米特为无臭的白色粉末或结晶，难溶于水，可溶于乙醇，易溶于甲醇、冰醋酸，属于BCS(biopharmaceutics classification system，生物药剂学分类系统)二类药物[11]，将其制备成卡波姆水性凝胶时会影响其外观和均匀性。脂质体具有容易发生药物渗漏、聚集、融合等物理性质的变化[12]。因此，将来氟米特制成脂质体凝胶能提高其经皮肤吸收的疗效，同时又能显著提高来氟米特的稳定性。来氟米特脂质体凝胶是将药物包埋在球形脂质体中[13]，可以通过局部给药减轻药物的不良反应。脂质体凝胶的类生物膜结构特性对皮肤几乎不产生刺激，而且还具有药物贮库效应，从而增加药物在皮肤上的滞留量[14]。

    1 仪器与材料

    仪器：Y92-HN超声波细胞粉碎机(宁波新芝生物科技股份有限公司)、RE-52A旋转蒸发器(上海亚荣生化仪器厂)、HC-188药检透皮释放试验仪(天津市正通科技有限公司)、ME104E电子分析天平(梅特勒-托利多仪器上海有限公司)、Zetasizer Nano-ZS90激光粒度及Zeta电位分析仪(英国马尔文仪器有限公司)、UV-2000紫外-可见分光光度计(上海双旭电子有限公司)、JB-3定时恒温磁力搅拌器(金坛市杰瑞尔电器有限公司)等 ......