张红艳，刘 锐，王小巍，王东凯

    (沈阳药科大学 药学院，辽宁 沈阳110016)

    随着纳米技术的发展，纳米制剂(NPs)在癌症治疗中发挥着越来越重要的作用。研究表明，NPs 的理化性质(如粒径、形态、所带电荷和表面特性等)对其体内的吸收、分布、渗透、代谢均起到重要作用[1]。通过对 NPs 理化性质的深入研究可设计出更理想的递药系统，例如：使体内长循环延长，对肿瘤组织渗透增强以及被肿瘤细胞摄取量提高等。

    壳聚糖(CS)、聚乙烯亚胺(PEI)、细胞穿透肽以及阳离子磷脂等能够形成阳离子给药系统(polycationic drug delivery systems，PDDS)，如：阳离子脂质体、固体脂质纳米粒(SLN)、正电荷胶束等。这些阳离子给药系统虽然在体外试验中效果显著，但是体内试验效果并不理想[2?4]。其原因主要有两个方面，一是由于 PDDS 能与高密度阴离子细胞膜紧密结合，使其容易受到网状内皮系统的识别并被捕获吞噬；二是 PDDS 在体内运输的过程中会被体内阴离子大分子(黏液糖蛋白、血清蛋白、细胞外基质)中的蛋白多糖和非靶细胞(如红细胞)的阴离子表面结构所消除。药剂学中，将上述出现的问题统称为 PDDS 的阳离子困境(polycation dilemma)。此外，对肿瘤微环境(TME)的深入了解，也可以阐明 NPs 的理化性质和生物活性之间的关系。本文作者对阳离子困境产生的原因、如何利用肿瘤细胞内或 TME 特有的性质(包括 pH、氧化还原、ROS 和酶等)设计智能电荷翻转纳米递送系统(charge-reversal nano drug delivery system，CRNDDS)以及电荷翻转纳米载体在化疗药物中的应用等方面的研究进行综述。

    1 阳离子困境

    纳米制剂静脉注射进入体内后，会在输送过程中受到很多因素的影响[5]。延长药物在血液中的滞留时间为药物提供了分布到靶部位的机会，从而延长其药理作用持续时间。体循环中存在多种负电性的生物大分子。例如：细胞质膜[6]、由蛋白多糖(如硫酸乙酰肝素、硫酸软骨素和硫酸角蛋白)组成的细胞外基质(ECM)，即使是像透明质酸的非蛋白多糖也具有阴离子特性，而 ECM中最丰富的胶原蛋白也具有负电荷性质[7]。除 ECM 外，PDDS 在到达靶部位之前还会受到非靶细胞阴离子表面电荷的影响。

    同样微粒表面电荷也影响药物的体内分布情况，体内的单核吞噬细胞系统具有丰富的吞噬细胞(肝脏的 Kupffer 细胞、肺部的吞噬细胞和循环系统中的单核细胞等) ......