孙 萌，王东凯

    (沈阳药科大学 药学院，辽宁 沈阳 110016)

    1 二甲双胍的简介

    二甲双胍是胍的衍生物，一直以来被应用于治疗高血糖症和2 型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)。二甲双胍及其衍生物苯乙双胍和丁苯双胍等属于抗糖尿病药的双胍类。在 1970年代初期，苯乙双胍和丁苯双胍因可能导致心脏死亡和乳酸性酸中毒的较高风险而被撤回使用[1]，而二甲双胍与其他抗糖尿病药物相比，表现出极少数的副作用[2]。迄今为止，二甲双胍的使用已从 T2DM 扩展到治疗以高胰岛素血症为特征的疾病，如多囊卵巢疾病、糖尿病肾病、非酒精性脂肪性肝炎等疾病，此外，还可能具有保护心血管和神经系统以及减轻炎症等有益作用[3]。更重要的是，大量流行病学的研究表明，二甲双胍对多种类型的癌症具有预防和治疗作用。

    2 二甲双胍抗肿瘤的作用机制

    二甲双胍潜在的抗肿瘤作用机制有很多，其中腺嘌呤核糖核苷酸依赖的蛋白激酶(adenosine 5′-monophosphate-activated protein kinase，AMPK)途径可能是通过激活 AMPK 或抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)靶点从而产生抗肿瘤作用的。二甲双胍抗肿瘤作用的其他作用机制还包括抑制胰岛素和类胰岛素样生长因子以及影响微小 RNA(microRNA，miR)等，所有这些都可能在抑制肿瘤的发生中发挥作用。

    2.1 二甲双胍激活 AMPK

    AMPK 的激活能有效地抑制癌细胞。线粒体中的二甲双胍可使细胞内的腺嘌呤核糖核苷酸(adenosine monophosphate，AMP)增加，随之使肝激酶 B1(liver kinase B1，LKB1)磷酸化，从而激活 AMPK。二甲双胍通过对 AMPK 的激活作用，可以使细胞周期蛋白 D1 蛋白的表达被抑制，从而抑制癌细胞的增值。AMPK 的激活也抑制了肿瘤细胞中一些重要的脂肪酶，抑制了肿瘤细胞获得脂肪酸，导致癌细胞糖酵解受到阻碍，产生细胞抑制效应[4]。

    2.2 二甲双胍抑制雷帕雷素靶蛋白 mTOR 靶点

    mTOR 的主要作用是对细胞生长的多个信号进行响应，以调节蛋白质合成，从而调节和控制细胞的生长和增殖[5]。在癌症治疗中，mTOR 的过度激活可能会导致肿瘤进展加快，而二甲双胍激活 AMPK 后 ......