程 林，裴艳梅，李彦朴，梁 爽

    (华北制药股份有限公司(石家庄藁城)新制剂分厂，河北 石家庄 052165)

    糖尿病是一种代谢性疾病，其发病率与生活方式、饮食结构及年龄等因素有关，且随生活水平的提高呈现上升之势。糖尿病无论在发达国家还是在发展中国家，均已成为继肿瘤、心血管疾病后的第三大严重的慢性非传染性疾病。2000 年全球有糖尿病患者 1.51 亿，目前全球有糖尿病患者 2.85 亿，按目前速度增长的话，估计到 2030 年全球将有近 5 亿人患糖尿病[1]。二甲双胍属双胍类降糖药，1922 年爱尔兰的科学家将法国丁香中具有降血糖作用的成分二甲双胍首次合成成功，1957 年二甲双胍在法国首次获准作为降糖药用于临床[2]，是目前世界发达国家仍在使用的唯一口服双胍类抗高血糖药物，其降糖机理是提高外周组织和肝脏对胰岛素的敏感性，降低胰岛素抵抗，减少胃肠道对葡萄糖的吸收[3]。由于盐酸二甲双胍的半衰期很短，服用普通制剂时药物在体内维持时间短，常用剂量为每日 3 次，每次 500 mg，存在服药次数多、血药浓度波动大等缺点。再加上盐酸二甲双胍对胃肠道粘膜有明显的刺激作用，尤其是空腹服用，容易引起恶心、呕吐、腹泻等副反应，从而限制了普通制剂在临床中的应用。为了降低服药频次和药物的副作用，国内外开始研发盐酸二甲双胍缓释制剂。美国 FDA 于 2000 年 10 月 13 日批准盐酸二甲双胍缓释片上市，商品名 Glucophage?XR。盐酸二甲双胍缓释片一天仅需服用一次，缓控释技术使药物缓慢释放，血药浓度更平缓，极大地降低了服药频次和药物的副作用，改善了病人用药的顺应性，自上市以来得到了广泛的应用。本实验以 Glucophage?XR 为参比制剂进行仿制研发，开发出适应商业化规模的处方工艺，并与参比制剂进行质量比对。

    1 仪器与试药

    仪器：高效液相色谱仪岛津 SPD-20A；电子天平 AB265-S；紫外可见分光光度计 Tu-1901；溶出度试验仪 RCZ-8M；湿法混合制粒机 HLSG20A；压片机 ZP14；混合机 HD-20。

    试药：盐酸二甲双胍原料药(山东科源制药有限公司)；盐酸二甲双胍对照品(中国药品生物制品检定研究院)；双氰胺(中国药品生物制品检定研究院)；1-甲基双胍盐酸盐(USP ROCKVILLE)。

    2 方法与结果

    2.1 处方前研究

    处方前研究阶段，了解原料药的理化性质，确定其溶解度和渗透性(二甲双胍的 BCS 分类为 III 类) ......