周艳艳，朱柯武，沈润溥，袁喜英，骆 翔*

    (1.绍兴文理学院，浙江 绍兴，312000；2.浙江创新生物有限公司，浙江 绍兴，312000)

    全球范围内，肝癌的死亡率在所有恶性肿瘤中排在第二位[1-2]，而晚期肝癌的愈后效果尤其不好[3]。因此，开发一种肝癌靶向药物，尤其是针对晚期肝癌的靶向药物具有重大社会和经济效益。

    Fig.1 The structure of Lenvatinib图1 乐伐替尼化学结构式

    乐伐替尼(Lenvatinib，Len)(图1)是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可作用于血管内皮生长因子受体 1～3 型(VEGFR 1～3)、成纤维细胞生长因子受体 1～4 型(FGFR 1～4)、RET、KIT以及血小板衍生生长因子受体 α(PDGFR-α)等产生新生血管抑制和抗肿瘤作用[4-5]。2015 年2月，由日本卫材公司研发甲磺酸乐伐替尼胶囊——乐卫玛(LenvimaTM)成功获得 FDA 批准用于晚期放射性-碘难治性分化型甲状腺癌的治疗[6]，随后又相继批准用于肾癌联合用药治疗和肝癌的临床一线用药[5]。乐伐替尼是肝癌新药中最耀眼的明星，其临床客观缓解率是索拉非尼的 327%(40.6%vs12.4%)，无进展生存期是索拉非尼的 203%(7.3 个月vs3.6 个月)[7]；相较于索拉菲尼，针对中国肝癌患者的总生存期提高了 5 个月(15 个月vs10.2 个月，P= 0.02620)[8]。因此，乐伐替尼显著优于上一代肝癌靶向药物索拉菲尼。

    尽管乐伐替尼的临床效果优异，但其仍存在一些不良反应。乐伐替尼胶囊(LenvimaTM)需要通过口服给药，易出现消化道不良反应，例如：口腔炎、腹泻、呕吐等，严重者导致消化道出血，甚至胃肠道穿孔和瘘道形成[9-10]。有研究报道，部分患者使用乐伐替尼出现了高血压和动脉血栓栓塞等不良反应[11]，只能选择降低给药频率或更换其他药物。因此，亟需开发一种生物相容性好、肿瘤靶向性高的新型乐伐替尼药物制剂。

    脂质体(Liposome)是由磷脂和(或)胆固醇为基本膜材构建而成具有类似生物膜双分子层结构的封闭囊泡[12]。脂质体已在药物递送系统中得到了广泛的应用，其具有良好的生物相容性、生物可降解性、无毒无免疫原性等优势[13-14]，尤其是脂质体可以利用单核吞噬细胞系统(Mononuclear phagocyte system ......