秦建鹏，代英辉，王东凯*

    (1. 沈阳药科大学 药学院，辽宁 沈阳 110016；2. 沈阳药科大学 中药学院，辽宁 沈阳 110016)

    1 前言

    蛋白多肽、抗体以及核酸类药物等都属于生物技术药物(Biotech drugs)，近年来蛋白多肽类药物应用愈加广泛[1]。蛋白多肽类药物与小分子药物相比，优势在于蛋白多肽药物特异性更强，副作用更小，因为无论是经过生物工程设计还是化学合成的，它们的组成和代谢通常都与内源蛋白质相同或相似[2]。而且，此类药物与靶标结合的特异性更强，这就意味着与非靶标结合率极低甚至不结合[3]。目前小分子药物研发已经到了瓶颈期、某些特定疾病小分子药物已不能达到治疗目的，挖掘生物技术药物的潜力变得尤为关键。蛋白多肽类药物膜通透性差且对酶极为敏感，所以这类药物一直以来在临床上都以注射给药为主，但是注射剂生产成本高，注射途径使用不便、费用高、长期用药增加患者的精神负担，极大的降低患者依从性，有些药物也会出现副作用[4]。然而，有报道称，此类药物的副作用通常是由于注射部位的剂量较大造成的，通常为局部不良反应。例如，采用贝伐珠单抗(Bevacizumab)治疗年龄相关性黄斑病变需要频繁进行玻璃体内注射，易于诱发白内障、视网膜出血和脱离等并发症[5]。基于此，药学工作者一直致力于寻找患者更易于接受、毒副作用更小的新型蛋白多肽类药物的非注射给药途径，包括肺部、鼻腔、口腔、眼内、透皮、直肠和口服给药等。

    每种非侵入性给药方式都有其独特优点，但是多种给药途径相比较而言，口服给药最方便，特别适合于长期用药的患者，口服蛋白多肽一直是制剂开发的热点研究方向。蛋白多肽类药物的口服吸收需要克服强酸环境、水解酶、肠黏膜屏障[6-7]、首过效应等诸多不利因素[8]，如图 1 所示[9]，目前研究大都着重解决蛋白质体内稳定性和吸收困难的问题。Agyei 等[10]较详细的剖析了制剂开发的驱动力与限制因素，详见表 1。

    Fig. 1 Schematic diagram of gastrointestinal structure and protein multi-drug absorption barrier 图1 胃肠道结构示意图以及蛋白多条类药物吸收屏障 ......