刘颖慧，李昆钊，代英辉，王东凯*

    (1. 沈阳药科大学 药学院，辽宁 沈阳 110016；2. 沈阳药科大学 中药学院，辽宁 沈阳 110016)

    引言

    紫杉醇(paclitaxel, PTX)是目前临床使用最广泛的抗肿瘤药物之一，常用于治疗乳腺癌、卵巢癌、头颈癌、肺癌等[1-3]。紫杉醇是从太平洋红豆杉的树皮中提取出的活性成分[1]，不同于秋水仙碱和鬼臼毒素等抑制微管组装的植物成分，紫杉醇通过促进微管组装并抑制其解聚，阻止细胞有丝分裂而显示出抗肿瘤活性[4]。

    尽管紫杉醇具有良好的抗癌活性，但其水溶性很差，传统的紫杉醇制剂依赖于 Cremophor?EL(聚氧乙烯蓖麻油, CrEL)，一种合成的、非离子型表面活性剂做增溶剂，但由于聚氧乙烯蓖麻油会引起严重的副作用，如超敏反应、肾毒性、神经毒性和心脏毒性等[5]，会给患者造成极大的痛苦。有学者曾尝试用 PEG(聚乙二醇)作为 CrEL 替代品，但在动物实验中发现，这种物质似乎降低了紫杉醇的抗肿瘤活性[6]。溶解性差这一特性极大地限制了紫杉醇的临床使用，也给制剂研发带来不小的挑战。几十年来，研发替代 CrEL 的紫杉醇新型制剂一直是国内外研究的热点。目前已上市的纳米制剂有脂质体、白蛋白纳米粒、聚合物胶束等，笔者对国内外已上市或仍在临床试验中的经典的紫杉醇纳米制剂进行了回顾与总结(见表 1)，也整理了部分具有代表性的新型紫杉醇纳米载体的设计与研究现状，希望能为读者带来有益思考。

    1 传统紫杉醇注射剂-Taxol?

    1992 年上市的紫杉醇注射液 Taxol?来自美国 BMS 公司[1]，也是第一个上市的紫杉醇制剂，使用 Cremophor?EL 和无水乙醇(1∶1，v / v)增溶。但由于聚氧乙烯蓖麻油会引起组胺释放，产生严重的副作用，如超敏反应、肾毒性、神经毒性和心脏毒性等[5-8]。延长药物输注时间似乎可以在一定程度上降低、但不能避免发生超敏反应的风险[6]。治疗前患者常需预先使用皮质类固醇激素和抗组胺药物[9-10]来将过敏风险降到最低，但仍有近 40% 的患者会出现轻微的不良反应如潮红和皮疹，近 3% 的患者会经历潜在的、危及生命的严重不良反应[11]。CrEL 对补体系统的激活或许可解释紫杉醇治疗患者出现的危及生命的急性超敏反应[12]。由轴突脱髓鞘和肿胀引起的神经毒性也可能是 CrEL 的作用[13]。此外，Cremophor?EL 试剂还会导致 PVC 输液袋和注射器中的增塑剂 DEHP(邻苯二甲酸二乙基己酯)渗出到药物溶液中 ......