刘亚铭，王东凯

    (沈阳药科大学 药学院，辽宁 沈阳 110016)

    糖尿病(Diabetes mellitus, DM)是由多因素引起的身体机能代谢紊乱，特点为人体内血糖含量高。现阶段，尚未完全清楚糖尿病的病因及发病机制。糖尿病在临床上的表现主要为“三多一少”(多饮、多尿、多食、体重减轻)，并伴随着很多高危型并发症：酮症酸中毒、大血管病变、视网膜脱落等。随生活水平的提高及饮食条件的改变，糖尿病开始呈现低龄化趋势。在世界卫生组织公布的 2019 年全球 10 大死亡原因中，糖尿病位列第 9 位[1]。在 2000 年至 2019 年之间，因糖尿病致死的人数显著增加了 70%，其中男性的死亡率增加了 80%[2]。

    自从 1921 年 Banting 发现胰岛素(Insulin, INS)以来，INS 就一直被当作治疗糖尿病的主要药物[3]。INS 属于蛋白质多肽类药物，直接口服将会在胃肠道降解，生物利用度极低。因此，在近百年来，INS 主要通过皮下注射进行给药。INS 在血浆中的半衰期较短，需频繁且终身给药，患者顺应性低、生活水平差，且注射给药易造成伤口感染及急性低血糖。因此，国内外专家学者不断进行 INS 非注射给药途径的研究。现阶段，这类药物大都处于二期、三期的实验中。笔者参考国内外近期的相关文献，为糖尿病治疗药物的研发提供参考。

    1 INS口服给药

    INS 通过口服后，会受到多种吸收屏障(酶屏障、化学屏障等)的限制，生物利用度极低(<0.5%)[4]。因此，必须进行一定的剂型修饰或添加吸收促进剂，提高其生物利用度。

    1.1 肠溶包衣

    肠溶型包衣材料如醋酸纤维素肽酸脂(CPA)，具有良好的 pH 敏感性，能有效防止 INS 受到胃中的 pH 及酶的影响。Fei Yu等[5]研发出一种载 INS 的聚合物——脂质杂化纳米粒子(INSPLGA-lipid-PEG NPs)，其具有良好的包封率(92.3%)与较长的释药时间(～24 h)。且在大鼠血糖研究过程中发现，与皮下注射相比，其相对生物利用度约为 12%。Lichen Yin等[6]把壳聚糖进行化学修饰，制备出胰岛素-三甲基壳聚糖-半胱氨酸偶联物纳米粒子(INS-TMP-cys NPs)。与胰岛素-三甲基壳聚糖纳米颗粒(INS-TMC NP)相比，INS-TMP-cys NPs的黏膜粘附性提高了 2.1～4.7倍，增加了药物在肠道内滞留的时间。在口服给药 7 h 后，仍能降低 70% 的血糖。

    1.2 微乳 ......