徐玉怡，王东凯

    (沈阳药科大学 药学院，辽宁 沈阳 110016)

    随着人们对肿瘤病理特征的不断了解，对于抗肿瘤药物的研究已从传统的靶向到肿瘤细胞的单一受体发展到根据肿瘤组织微环境的特点进行药物的设计[1]。前药作为一个经典的药物化学理论，于 1958 年由 Albert 提出[2]。抗肿瘤前药是指对母药分子进行结构修饰，修饰后的药物进入体内到达肿瘤部位后，由于肿瘤组织的特殊微环境会使药物发生裂解，释放出母药，杀死肿瘤细胞[3]。与传统靶向药物相比，前药能够提高生物利用度，使母药具有更好的靶向性，减少对正常组织或细胞的不良反应。因此，近年来被广泛用于抗肿瘤药物的研究。

    高分子前药与传统的小分子前药的设计理念不同。高分子前药策略是通过特异性连接臂将高分子载体和活性药物偶联，并通过调控其组装行为和靶部位药物释放性能来构建纳米级前药[4]。高分子前药不仅可以通过响应肿瘤部位的微环境释药，还可以通过肿瘤部位的高通透性和强滞留效应(EPR 效应)提高药物在肿瘤组织的富集能力[5]，避免了小分子药物选择性差、多药耐药等问题[6-7]，可显著提高临床治疗效果。

    1 基于肿瘤微环境的高分子前药

    肿瘤微环境是肿瘤发生、肿瘤细胞繁殖的地方，主要由肿瘤细胞、内皮细胞、成纤维细胞、免疫细胞、血管淋巴管及其代谢产物组成[8]。肿瘤微环境有如下几个显著特点：pH 值低、缺氧、谷胱甘肽(GSH)浓度高、活性氧(ROS)水平高、酶活性独特、三磷酸腺苷(ATP)含量高等[9-10]。因此，可以通过肿瘤组织特殊的微环境来设计靶向抗肿瘤药物。

    1.1 酸敏感性高分子前药

    由于肿瘤组织的增殖和代谢异常快速，肿瘤细胞会通过糖酵解途径产生大量乳酸，使得乳酸水平显著提高，使环境酸化，pH 值一般保持在 6.2～6.9 之间[11]。因此，可以根据肿瘤组织和正常组织 pH 的差异设计 pH 敏感性不同的前药。除此之外，还可以根据肿瘤细胞溶酶体的特殊酸化环境(pH=4.5～6.0)进行 pH 响应型载体的设计[12]。

    酰胺、酯键等结构在酸性条件下易水解 ......