马雪睿，王东凯

    (沈阳药科大学 药学院，辽宁 沈阳 110016)

    1 引言

    据世界卫生组织统计，癌症是现在世界上第六大死因。其中，最常见的癌症为乳腺癌，肺癌，直肠癌和结肠癌。癌症的治疗中开发出适合递送抗肿瘤药物的递送系统尤为重要。凝胶药物递送系统作为一种肿瘤靶向治疗策略[1]，与化学疗法联合使用，具有能够缓释药物达到更好的治疗效果、减少毒性，提高患者适应性等优点[2]，是非常有潜力的抗肿瘤药物递送系统[3]。

    结合基质材料、抗癌药物性质、肿瘤微环境等因素，研究人员研发出了多种不同的刺激响应型凝胶，能够响应外部环境的变化改变自身状态，达到给药效果的优化。不同的刺激响应型凝胶能够响应多种刺激，在温度、近红外光、微波等的刺激下会发生从疏水到亲水的相变[4]，从而实现更完全的药物释放。作为载体展现出了控制抗肿瘤药物释放的巨大潜力[5]。

    关于刺激响应型凝胶在抗肿瘤方面的研究非常多，但是真正实现科技成果转化，进行临床实验乃至步入市场的却在数量上不能与之相提并论。在国家药品监督管理局官方网站上查询已经批准的 200 多种国内凝胶类制剂中[6]，并无抗肿瘤作用的药物。国内开展临床试验的抗肿瘤凝胶制剂很少[7]，如恩康药业科技(广州)有限公司/ 药源生物科技(启东)有限公司准备进行 DRIPs抑制剂外用凝胶用于非黑皮肤癌治疗的安全性和有效性的 I～II 期研究，但此凝胶制剂并非刺激响应型制剂。刺激响应型凝胶并非没有临床应用，如 2020 年 4 月 16 日，美国 FDA[8]批准首个治疗低级别上尿路上皮癌的药物 Jelmyto(丝裂霉素凝胶)上市。丝裂霉素凝胶是温敏型凝胶，在室温呈液态，但是在体内凝结成半固态进而发挥药效。除已上市的药品外，国外还有其它刺激响应型凝胶处于临床阶段[9-10]。在进行成果转化方面，将科研成果运用于临床，解决癌症病人的痛苦，抗肿瘤刺激响应型凝胶制剂还有非常大的研究空间。

    2 刺激响应型凝胶制剂进展

    2.1 pH 敏感型凝胶

    pH 敏感型凝胶拥有非常理想的性质，只要通过短时间内的胶凝化作用就可以制成周边给药的单剂量注射抗肿瘤制剂[11]。

    将厄洛替尼制成微球，包埋于 HP/HD 水凝胶基质中，用于持续和局部区域的药物递送。流变学的调整使水凝胶可以保证厄洛替尼微球在 A549 荷瘤小鼠上展现出了相较于其它对照组更强的抗肿瘤能力 ......