英国警示氨基糖苷类药物线粒体突变患者耳聋风险增加
2021年1月7日，英国药品和健康产品管理局(MHRA)发布消息称，有证据表明，线粒体突变患者中氨基糖苷相关耳毒性的风险增加，包括患者的氨基糖苷血清水平在推荐范围内的情况。这些线粒体突变罕见，外显率不确定。基因检测不应推迟急需的氨基糖苷类药物治疗，但可以考虑基因检测，尤其是在开始反复或长期治疗前。
给医务人员的建议
● 氨基糖苷类药物的使用可导致罕见的耳毒性病例；一些证据表明线粒体突变(尤其是m.1555A>G突变)与这种耳毒性的风险增加有关。
● 有些病例报告了线粒体突变患者的耳毒性，这些患者的氨基糖苷血清水平在推荐范围内。
● 这些线粒体突变罕见，所观察到的耳毒性效应增加的外显率未知。
● 考虑在患者中进行基因检测的必要性，尤其是在那些需要反复或长期使用氨基糖苷治疗的患者中；但不得为进行检测而推迟紧急治疗。
, 百拇医药
● 在易感突变患者中作出处方决策时，请考虑氨基糖苷类药物治疗的必要性与其他可用选择。
● 为尽量减少包括耳毒性在内的不良事件风险，建议对所有患者持续监测(治疗前、治疗中和治疗后)肾功能(血清肌酐、肌酐清除率)和听觉功能以及肝脏功能。
● 建议已知线粒体突变或有耳毒性家族史的患者在使用氨基糖苷类药物前应告知医师或药师。
氨基糖苷类药物耳毒性风险提示
氨基糖苷是广谱杀菌抗生素，包括庆大霉素、阿米卡星、妥布霉素和新霉素。氨基糖苷类药物的治疗窗较窄，可产生毒性，包括肾毒性和耳毒性，其可导致永久性听力损失。这种效应与治疗的剂量和持续时间有关，并因肾脏或肝脏损害或两者兼有而加剧，在老年人和新生儿中更可能发生。
为降低全身用氨基糖苷类药物的耳毒性风险，建议定期进行血清浓度监测，以维持氨基糖苷水平低于耳蜗-前庭系统的毒性阈值。每种药物的产品信息均提供了毒性阈值方面的剂量考虑和建议。对于有其他危险因素的患者，听觉、前庭和肾功能的评估尤为必要。
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线粒体突变与氨基糖苷耳毒性评估
2020年，出于线粒体突变对氨基糖苷类药物耳毒性风险影响方面的担忧，MHRA进行了一项安全性评估。MHRA检索到多项已发表的流行病学研究表明，在m.1555A>G突变的患者中给予氨基糖苷类药物发生耳聋的风险增加；也有m.1555A>G患者在推荐血清水平内使用氨基糖苷发生耳聋的病例报道。一些病例与母亲有耳聋病史和/或线粒体突变有关。
尽管未发现庆大霉素、阿米卡星、妥布霉素和新霉素外用制剂的病例，但基于共同的作用机制，在毒性部位(耳部)使用新霉素和其他氨基糖苷类药物有可能产生类似效应。m.1555A>G突变是最常见的线粒体DNA(mtDNA，线粒体DNA)突变，在一般人群中估计患病率为0.2%。该突变与感音神经性耳聋有关，并发生于母系遗传性耳聋的家庭中。
对于母亲有耳聋病史和/或线粒体突变且需要氨基糖苷治疗的患者，临床医师应遵循当地的线粒体突变筛查指南。基因筛查可能特别适用于需要反复或长期使用氨基糖苷类药物治疗且耳毒性风险增加的患者。
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证据和案例报告
MHRA的评估集中于四项关键的流行病学研究，这些研究报告了线粒体突变与使用氨基糖苷类药物引起耳聋风险增加之间的关联。此外，从医学文献中发现了10例表明该毒性的病例报告。合理的生物学机制进一步支持了这一证据，其中突变的线粒体核糖体更类似于细菌核糖体，可能为氨基糖苷提供结合位点；这一效应已在生化实验中得到证实。
由于线粒体突变的罕见性，导致许多流行病学研究的统计功效比较低，但认为证据足以更新存在全身吸收或在毒性部位(耳部)使用的氨基糖苷类药品的产品信息。产品信息将进行更新，以包括已知线粒体突变患者潜在的耳毒性风险增加的警告。若患者知晓(或认为自己有)线粒体疾病，则患者信息手册(patient information leaflet)会要求患者在使用该药物之前与其医师或药师沟通。
这些线粒体突变罕见，所观察到的耳毒性效应增加的外显率未知。对于已知有易感突变的患者，在处方时必须考虑氨基糖苷类药物治疗的必要性和可用的替代治疗方案，这一点非常重要。
(来源： 国家药品不良反应监测中心网站), 百拇医药
给医务人员的建议
● 氨基糖苷类药物的使用可导致罕见的耳毒性病例；一些证据表明线粒体突变(尤其是m.1555A>G突变)与这种耳毒性的风险增加有关。
● 有些病例报告了线粒体突变患者的耳毒性，这些患者的氨基糖苷血清水平在推荐范围内。
● 这些线粒体突变罕见，所观察到的耳毒性效应增加的外显率未知。
● 考虑在患者中进行基因检测的必要性，尤其是在那些需要反复或长期使用氨基糖苷治疗的患者中；但不得为进行检测而推迟紧急治疗。
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● 在易感突变患者中作出处方决策时，请考虑氨基糖苷类药物治疗的必要性与其他可用选择。
● 为尽量减少包括耳毒性在内的不良事件风险，建议对所有患者持续监测(治疗前、治疗中和治疗后)肾功能(血清肌酐、肌酐清除率)和听觉功能以及肝脏功能。
● 建议已知线粒体突变或有耳毒性家族史的患者在使用氨基糖苷类药物前应告知医师或药师。
氨基糖苷类药物耳毒性风险提示
氨基糖苷是广谱杀菌抗生素，包括庆大霉素、阿米卡星、妥布霉素和新霉素。氨基糖苷类药物的治疗窗较窄，可产生毒性，包括肾毒性和耳毒性，其可导致永久性听力损失。这种效应与治疗的剂量和持续时间有关，并因肾脏或肝脏损害或两者兼有而加剧，在老年人和新生儿中更可能发生。
为降低全身用氨基糖苷类药物的耳毒性风险，建议定期进行血清浓度监测，以维持氨基糖苷水平低于耳蜗-前庭系统的毒性阈值。每种药物的产品信息均提供了毒性阈值方面的剂量考虑和建议。对于有其他危险因素的患者，听觉、前庭和肾功能的评估尤为必要。
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线粒体突变与氨基糖苷耳毒性评估
2020年，出于线粒体突变对氨基糖苷类药物耳毒性风险影响方面的担忧，MHRA进行了一项安全性评估。MHRA检索到多项已发表的流行病学研究表明，在m.1555A>G突变的患者中给予氨基糖苷类药物发生耳聋的风险增加；也有m.1555A>G患者在推荐血清水平内使用氨基糖苷发生耳聋的病例报道。一些病例与母亲有耳聋病史和/或线粒体突变有关。
尽管未发现庆大霉素、阿米卡星、妥布霉素和新霉素外用制剂的病例，但基于共同的作用机制，在毒性部位(耳部)使用新霉素和其他氨基糖苷类药物有可能产生类似效应。m.1555A>G突变是最常见的线粒体DNA(mtDNA，线粒体DNA)突变，在一般人群中估计患病率为0.2%。该突变与感音神经性耳聋有关，并发生于母系遗传性耳聋的家庭中。
对于母亲有耳聋病史和/或线粒体突变且需要氨基糖苷治疗的患者，临床医师应遵循当地的线粒体突变筛查指南。基因筛查可能特别适用于需要反复或长期使用氨基糖苷类药物治疗且耳毒性风险增加的患者。
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证据和案例报告
MHRA的评估集中于四项关键的流行病学研究，这些研究报告了线粒体突变与使用氨基糖苷类药物引起耳聋风险增加之间的关联。此外，从医学文献中发现了10例表明该毒性的病例报告。合理的生物学机制进一步支持了这一证据，其中突变的线粒体核糖体更类似于细菌核糖体，可能为氨基糖苷提供结合位点；这一效应已在生化实验中得到证实。
由于线粒体突变的罕见性，导致许多流行病学研究的统计功效比较低，但认为证据足以更新存在全身吸收或在毒性部位(耳部)使用的氨基糖苷类药品的产品信息。产品信息将进行更新，以包括已知线粒体突变患者潜在的耳毒性风险增加的警告。若患者知晓(或认为自己有)线粒体疾病，则患者信息手册(patient information leaflet)会要求患者在使用该药物之前与其医师或药师沟通。
这些线粒体突变罕见，所观察到的耳毒性效应增加的外显率未知。对于已知有易感突变的患者，在处方时必须考虑氨基糖苷类药物治疗的必要性和可用的替代治疗方案，这一点非常重要。
(来源： 国家药品不良反应监测中心网站), 百拇医药