摘要：膀胱癌是泌尿生殖系统第二常见的肿瘤，也是引起泌尿系统肿瘤患者死亡的第二大肿瘤。DNA甲基化和组蛋白修饰是基因调控重要的表观遗传学机制，二者之间单独或相互作用在肿瘤的发生和发展过程中扮演重要角色。膀胱癌中已经发现一系列表观遗传学改变影响诸多基因的表达和功能，如DNA高甲基化和组蛋白乙酰化的改变。尽管膀胱癌中表观遗传学改变的基因发现的越来越多，一些可能候选基因作为膀胱癌早期诊断和风险评估的肿瘤标志物的的筛选已经有了一些令人期待的结果。然而异常表观遗传学改变的基因中具有膀胱癌敏感性和特异性仍需要进一步的研究。本文拟就膀胱癌甲基化目前研究状况及其在膀胱癌的诊断和治疗中的前景做一简要介绍。

    关键词：膀胱癌；表观遗传学；甲基化；组蛋白修饰；肿瘤标记物

    膀胱癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一，是泌尿生殖系统第二常见的肿瘤，也是引起泌尿系统肿瘤患者死亡的第二大肿瘤[1，2]。基于其组织病理学表现和临床行为，膀胱癌大体上可分为浸润性和非浸润性2类。经非浸润性的膀胱癌占了总数的70%-80%，其中的70%左右的肿瘤会复发；在复发的肿瘤里面，10%-15%的肿瘤会发展成为浸润性或者伴有转移的情况发生。而且20%的基层浸润性肿瘤进展很快，预后很差[3]。准确区分治疗后有无复发和进展情况的肿瘤非常重要，因为这些肿瘤形态上近似，而生物学行为却大相径庭。有一些基因被认为与膀胱癌的进展和预后相关[4，5]。基因芯片分析发现了这些基因在膀胱癌和正常粘膜组织中的表达差异[6]，然而这些基因的表观遗传学调控依然不明确，膀胱癌发展和恶化的分子生物学机制仍不为人所知[7]。不伴有DNA序列改变的遗传学变异如突变、表观遗传学改变被认为参与了膀胱癌的恶变和进展。

    表观遗传学改变的一种类型是DNA甲基化，是指在DNA分子CpG二核苷中的胞嘧啶处于甲基化状态，催化这一过程的是DNA甲基转移酶(DNA methyltransferases，DNMTs)。在哺乳动物细胞基因组中CpG二核苷酸出现频率为5 %～10 %，约70%～80%的甲基化发生在CpG 序列上称为甲基化的CpG二核苷酸(mCpG)。CpG二核苷在基因组中呈非随机分布，某些富含CpG区域称之为CpG岛(CpG island)，基因组中平均约100个bp有一个跨度为0. 5～5 Kb的CpG岛。除了女性失活的X染色体和某种印记基因意外，CpG岛通常是非甲基化的。DNA甲基化异常包括高甲基化和低甲基化两种形式，均可导致染色体的不稳定性和基因转录沉默，同时与人类肿瘤相关[8，9，10]。

    另外一种表观遗传学异常的类型是组蛋白修饰 ......