药物中间体6—氟—4—色满酮合成方法的改进
摘要：6-氟-4-色满酮是医药生产中常用的一种药物中间体，它的合成方法有很多。本文选择起始原料对氟苯酚与3-氯丙酸，通过碘化钾与聚乙二醇PEG-400进行催化，再用浓硫酸与之产物对氟苯氧丙酸进行环化，合成6-氟-4-色满酮。这种改进后的药物中间体6-氟-4-色满酮的合成方法具有操作简便、反应时间短、收率高以及安全性高等优点。本文即主要介绍了这种合成方法，仅供参考。
关键词：药物中间体；6-氟-4-色满酮；合成方法
自然界中的满酮类化合物具有特殊的药理活性，可以用之作为药物中间体来合成许多药品[1]。6-氟-4-色满酮是满酮类化合物的一种，其主要用于合成醛糖还原酶抑制剂等[2]。6-氟-4-色满酮同时还属于含氟有机化合物，其脂溶性和疏水性较高，用之生产的医药具有毒性低、药效高、用量少以及代谢能力强等优点，因此在许多新医药产品的生产中得到了广泛应用[3]。但与此同时，6-氟-4-色满酮的生产价格也比较昂贵，这主要与其合成方法有关。目前6-氟-4-色满酮的合成主要有两种途径，而笔者在传统途径的基础上，进一步改进了其合成工艺，该合成方法具有操作简便、反应时间短、收率高以及安全性高等优点。以下就来简单介绍这种合成方法，仅供参考。
1 实验部分
1.1 仪器与试剂
本次实验主要应用的设备有：显微熔点测定仪，温度计，红外光谱仪 FTIR-8400S。主要应用的试剂有：化学纯3-氯丙酸、硫酸，分析纯试剂若干。
1.2 对氟苯氧丙酸的制备
选用150mL规格的三口烧瓶(带有温度计、回流冷凝管以及磁力搅拌器)，首先加入对氟苯酚5.6g+氢氧化钾2.8g+水25mL，在室温中搅拌15min，充分混合均匀，然后一边搅拌一边以恒压滴液漏斗滴加3-氯丙酸6.5g+碳酸钾8.3g+水38mL，30min滴完，充分混合均匀，再加入碘化钾0.4g+聚乙二醇PEG-400 0.5g，加热回流3h，冷却后再一边搅拌一边滴加浓盐酸直至pH值达到1，此时溶液中可见分层，再以冰水冷却即可析出固体，经过滤后以水重结晶，得到对氟苯氧丙酸1.9g，其为白色片状晶体。计算总收率，约为25%(mp.84-85℃)。
1.3 6-氟-4-色满酮的合成
取对氟苯氧丙酸 1.0g置入带塞锥形瓶中，再加入浓硫酸6.5mL以溶解固体，此时溶液呈深绿色，将之于室温下存放12h，之后加入冰水冷却，即可析出浅黄色固体，经过滤水洗后以50%乙醇重结晶，得到6-氟-4-色满酮0.76g，其为白色针状晶体。计算总收率，约为84%(mp.116-118℃)。
2 讨论
2.1 合成对氟苯氧丙酸的投料比与投料方式对收率的影响
在合成对氟苯氧丙酸的过程中，固定对氟苯酚：氢氧化钾=1：1，碳酸钾：3-氯丙酸=1：1，观察对氟苯酚：3-氯丙酸对收率的影响，详见1。
分析表1发现，当催化剂用量及反应时间等条件一致时，对氟苯酚：3-氯丙酸=1：1.2时合成对氟苯氧丙酸的收率最高且投料较少。而在实际实验中，使用3-氯丙酸时可稍微过量，因为这样可以防止因3-氯丙酸部分水解而影响收率，以及易于产物的提纯。
再者，在合成对氟苯氧丙酸的过程中，投料方式也对收率具有有一定的影响。为了促使对氟苯酚与3-氯丙酸充分反应，本次实验中先用碱与对氟苯酚反应生成酚氧负离子，再以碳酸钾为缚酸剂与3-氯丙酸中和至弱碱性，然后再进行投料，从而避免了3-氯丙酸消耗碱而减少酚氧负离子。
2.2 相转移催化剂对合成对氟苯氧丙酸的影响
本次实验在合成对氟苯氧丙酸的过程中，采用了碘化钾与聚乙二醇PEG-400进行催化。之所以加入碘化钾作为催化剂，一者是由于钾离子是一种较强的亲核试剂，二者是由于钾离子可以与3-氯丙酸发生卤素交换，并且其是一种较好的离去基团。而之所以加入聚乙二醇PEG-400作为催化剂，一者是由于聚乙二醇PEG-400具有降低液体表面张力及液-液之间界面张力的作用，二者是由于聚乙二醇PEG-400有利于不同类物质的相互扩散和作用[4]。酚盐与卤代酸盐在水中的亲核取代反应属于一种均相反应，不过由于水分子对酚氧负离子的包围，导致其亲核性减弱，所以需要加入聚乙二醇来解除水分子对其的包围，从而加速其亲核取代反应，提高收率[5]。
2.3 环化剂对合成6-氟-4-色满酮的影响
以往所采用的合成6-氟-4-色满酮的方法，乃是参照国外相关方法而来的，即制备多聚磷酸PPA对对氟苯氧丙酸环合，但是所得到的收率均少于国外相关报道的90%以上。分析其原因，可能与采用PPA 对对氟苯氧丙酸环合，容易受温度和时间等的影响而导致反应物部分碳化，从而影响收率有关。所以，本文对这种方法进行了适当的改进，以浓硫酸代替PPA对对氟苯氧丙酸环合，只需于室温下存放12h再行操作即可，不但操作简便，且收率较高。
结语：
6-氟-4-色滿酮作为一种常用的药物中间体，其一方面具有毒性低、药效高、用量少以及代谢能力强等优点，另一方面合成成本较高。而笔者通过对国外合成方法进行适当的改进，得到了一种新的6-氟-4-色满酮的合成方法，具有操作简便、反应时间短、收率高以及安全性高等优点。
参考文献：
[1]李洪爽，张瑞泽，郭爽. 基于选择性羟基保护合成3-烷基-5，7-二羟基-6-氯-4-色满酮[J]. 化学试剂，2017，(03)：321-325.
[2]李丹凤. 一种新药在血浆中提取方法的研究[J]. 河北企业，2015，(02)：96.
[3]张仕国，马正月，申蕊，王伟华，杨更亮. 6-氟硫色满酮Mannich碱的乙酰胆碱酯酶抑制活性及动力学研究[J]. 医学研究与教育，2013，(02)：8-11.
[4]郭兰弟，贾苗辉，杨更亮，魏春亮，管立，马正月，祝士国. 硫色满酮并氮杂环衍生物体外抗真菌活性及构效关系研究[J]. 中国药师，2009，(01)：15-17.
[5]吴利欢，郭海福，李顺华. 药物中间体6-氟-4-色满酮合成方法的改进[J]. 广东化工，2007，(01)：91-92.
基金项目：2017年安徽高校自然科学研究重点项目“6-取代-4-色满酮-2-羧酸的制备及其性能研究”(编码：KJ2017A906)。, 百拇医药(席民)
关键词：药物中间体；6-氟-4-色满酮；合成方法
自然界中的满酮类化合物具有特殊的药理活性，可以用之作为药物中间体来合成许多药品[1]。6-氟-4-色满酮是满酮类化合物的一种，其主要用于合成醛糖还原酶抑制剂等[2]。6-氟-4-色满酮同时还属于含氟有机化合物，其脂溶性和疏水性较高，用之生产的医药具有毒性低、药效高、用量少以及代谢能力强等优点，因此在许多新医药产品的生产中得到了广泛应用[3]。但与此同时，6-氟-4-色满酮的生产价格也比较昂贵，这主要与其合成方法有关。目前6-氟-4-色满酮的合成主要有两种途径，而笔者在传统途径的基础上，进一步改进了其合成工艺，该合成方法具有操作简便、反应时间短、收率高以及安全性高等优点。以下就来简单介绍这种合成方法，仅供参考。
1 实验部分
1.1 仪器与试剂
本次实验主要应用的设备有：显微熔点测定仪，温度计，红外光谱仪 FTIR-8400S。主要应用的试剂有：化学纯3-氯丙酸、硫酸，分析纯试剂若干。
1.2 对氟苯氧丙酸的制备
选用150mL规格的三口烧瓶(带有温度计、回流冷凝管以及磁力搅拌器)，首先加入对氟苯酚5.6g+氢氧化钾2.8g+水25mL，在室温中搅拌15min，充分混合均匀，然后一边搅拌一边以恒压滴液漏斗滴加3-氯丙酸6.5g+碳酸钾8.3g+水38mL，30min滴完，充分混合均匀，再加入碘化钾0.4g+聚乙二醇PEG-400 0.5g，加热回流3h，冷却后再一边搅拌一边滴加浓盐酸直至pH值达到1，此时溶液中可见分层，再以冰水冷却即可析出固体，经过滤后以水重结晶，得到对氟苯氧丙酸1.9g，其为白色片状晶体。计算总收率，约为25%(mp.84-85℃)。
1.3 6-氟-4-色满酮的合成
取对氟苯氧丙酸 1.0g置入带塞锥形瓶中，再加入浓硫酸6.5mL以溶解固体，此时溶液呈深绿色，将之于室温下存放12h，之后加入冰水冷却，即可析出浅黄色固体，经过滤水洗后以50%乙醇重结晶，得到6-氟-4-色满酮0.76g，其为白色针状晶体。计算总收率，约为84%(mp.116-118℃)。
2 讨论
2.1 合成对氟苯氧丙酸的投料比与投料方式对收率的影响
在合成对氟苯氧丙酸的过程中，固定对氟苯酚：氢氧化钾=1：1，碳酸钾：3-氯丙酸=1：1，观察对氟苯酚：3-氯丙酸对收率的影响，详见1。
分析表1发现，当催化剂用量及反应时间等条件一致时，对氟苯酚：3-氯丙酸=1：1.2时合成对氟苯氧丙酸的收率最高且投料较少。而在实际实验中，使用3-氯丙酸时可稍微过量，因为这样可以防止因3-氯丙酸部分水解而影响收率，以及易于产物的提纯。
再者，在合成对氟苯氧丙酸的过程中，投料方式也对收率具有有一定的影响。为了促使对氟苯酚与3-氯丙酸充分反应，本次实验中先用碱与对氟苯酚反应生成酚氧负离子，再以碳酸钾为缚酸剂与3-氯丙酸中和至弱碱性，然后再进行投料，从而避免了3-氯丙酸消耗碱而减少酚氧负离子。
2.2 相转移催化剂对合成对氟苯氧丙酸的影响
本次实验在合成对氟苯氧丙酸的过程中，采用了碘化钾与聚乙二醇PEG-400进行催化。之所以加入碘化钾作为催化剂，一者是由于钾离子是一种较强的亲核试剂，二者是由于钾离子可以与3-氯丙酸发生卤素交换，并且其是一种较好的离去基团。而之所以加入聚乙二醇PEG-400作为催化剂，一者是由于聚乙二醇PEG-400具有降低液体表面张力及液-液之间界面张力的作用，二者是由于聚乙二醇PEG-400有利于不同类物质的相互扩散和作用[4]。酚盐与卤代酸盐在水中的亲核取代反应属于一种均相反应，不过由于水分子对酚氧负离子的包围，导致其亲核性减弱，所以需要加入聚乙二醇来解除水分子对其的包围，从而加速其亲核取代反应，提高收率[5]。
2.3 环化剂对合成6-氟-4-色满酮的影响
以往所采用的合成6-氟-4-色满酮的方法，乃是参照国外相关方法而来的，即制备多聚磷酸PPA对对氟苯氧丙酸环合，但是所得到的收率均少于国外相关报道的90%以上。分析其原因，可能与采用PPA 对对氟苯氧丙酸环合，容易受温度和时间等的影响而导致反应物部分碳化，从而影响收率有关。所以，本文对这种方法进行了适当的改进，以浓硫酸代替PPA对对氟苯氧丙酸环合，只需于室温下存放12h再行操作即可，不但操作简便，且收率较高。
结语：
6-氟-4-色滿酮作为一种常用的药物中间体，其一方面具有毒性低、药效高、用量少以及代谢能力强等优点，另一方面合成成本较高。而笔者通过对国外合成方法进行适当的改进，得到了一种新的6-氟-4-色满酮的合成方法，具有操作简便、反应时间短、收率高以及安全性高等优点。
参考文献：
[1]李洪爽，张瑞泽，郭爽. 基于选择性羟基保护合成3-烷基-5，7-二羟基-6-氯-4-色满酮[J]. 化学试剂，2017，(03)：321-325.
[2]李丹凤. 一种新药在血浆中提取方法的研究[J]. 河北企业，2015，(02)：96.
[3]张仕国，马正月，申蕊，王伟华，杨更亮. 6-氟硫色满酮Mannich碱的乙酰胆碱酯酶抑制活性及动力学研究[J]. 医学研究与教育，2013，(02)：8-11.
[4]郭兰弟，贾苗辉，杨更亮，魏春亮，管立，马正月，祝士国. 硫色满酮并氮杂环衍生物体外抗真菌活性及构效关系研究[J]. 中国药师，2009，(01)：15-17.
[5]吴利欢，郭海福，李顺华. 药物中间体6-氟-4-色满酮合成方法的改进[J]. 广东化工，2007，(01)：91-92.
基金项目：2017年安徽高校自然科学研究重点项目“6-取代-4-色满酮-2-羧酸的制备及其性能研究”(编码：KJ2017A906)。, 百拇医药(席民)